色氨酸衍生物作为儿童和青少年肥胖相关代谢综合征（MASLD）的无创诊断指标

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Tryptophan derivatives as non-invasive diagnostic indicators for obesity-related MASLD in children and adolescents

代谢性脂肪肝病（MASLD）在儿童肥胖中的代谢特征及色氨酸衍生物作为生物标志物的潜力研究。通过代谢组学分析发现，色氨酸代谢物（如N-乙酰色氨酸、色氨酸、喹啉酸）在MASLD患者中显著升高，并与肝脂沉积及氧化应激相关。利用肝组织oid模型验证了色氨酸代谢物促进脂质积累的机制，并开发了基于机器学习的非侵入性诊断模型，在独立验证队列中表现出良好性能。研究为儿童MASLD的早期诊断提供了新思路。

　　近年来，儿童肥胖已成为全球公共卫生领域的重要议题，其患病率在过去五十年间持续上升。儿童肥胖不仅增加了代谢性并发症的风险，如胰岛素抵抗、血脂异常，还与代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）的发生密切相关。MASLD是儿童中最常见的慢性肝病之一，其特征为肝脏中脂肪过度堆积。在肥胖人群中，MASLD可能进一步发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和晚期肝纤维化等更严重的疾病。尽管肝活检仍是诊断MASLD及其严重形式的金标准，但由于其侵入性，不适合在儿童中常规使用。非侵入性诊断技术，如磁共振成像（MRI）和瞬时弹性成像（FibroScan）虽然提供了替代方案，但受限于技术要求、应用场景及成本等因素。因此，开发一种经济、便捷且可靠的非侵入性诊断方法对于儿童和青少年MASLD的早期发现至关重要。

在这一背景下，代谢组学技术的快速发展为研究肥胖及其并发症的代谢变化提供了新的视角。通过大规模检测异常代谢物谱，代谢组学能够预测疾病进展并监测其临床结果。例如，已有研究表明，特定的代谢物签名可以有效追踪肥胖相关的代谢变化，并预测其对健康结局和并发症风险的影响。此外，脂质谱分析揭示了特定循环脂质，如三酰甘油、游离脂肪酸和神经酰胺，是儿童和青少年肥胖相关心血管风险的重要指标。在成年人中，基于血液检测的代谢相关脂肪肝蛋白检测面板已被证明在MASLD诊断中具有显著效果。然而，针对儿童和青少年的非侵入性代谢标志物的研究仍显不足。

本研究旨在揭示儿童和青少年肥胖相关MASLD的代谢特征，并评估色氨酸（TRP）代谢产物作为非侵入性诊断标志物的潜力。研究团队纳入了30名正常体重个体和80名被诊断为肥胖的患者作为发现队列。通过对循环代谢物的定量分析，研究者发现TRP代谢在MASLD患者中显著升高，且TRP代谢产物在体外实验中显著促进了小鼠肝细胞和肝类器官中的细胞内脂质积累。基于这些代谢物，研究团队进一步构建了一个机器学习诊断模型，并在独立的112名个体中进行了验证，显示出良好的区分能力。

研究结果显示，TRP代谢产物的升高与MASLD的发展密切相关。TRP及其代谢产物，如3-羟基犬尿氨酸（3-HAA）、5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）、3-羟基犬尿氨酸（3-HK）、以及喹啉酸（QA）和N-乙酰色氨酸（AcTRP）等，在肥胖相关MASLD患者的血清中表现出显著升高。这些代谢物不仅与BMI、收缩压、ALT、AST、GGT和尿酸（UA）等临床参数呈正相关，还与胰岛素和C肽水平显著相关，表明TRP代谢可能与胰岛素抵抗存在潜在联系。此外，研究团队通过逻辑回归分析评估了这些TRP代谢产物与MASLD风险之间的关联，发现TRP、5-HIAA、IAA、QA、AcTRP和KY等代谢物具有较高的MASLD风险比（OR），进一步支持其作为诊断标志物的潜力。

在功能研究方面，研究者通过体外实验验证了TRP代谢产物对脂质积累的促进作用。在添加棕榈酸（PA）和油酸（OA）的条件下，TRP代谢产物，特别是AcTRP、KY和QA，显著增加了小鼠肝细胞和肝类器官中的脂滴形成。生化分析显示，这些代谢物显著提升了三酰甘油（TG）水平，而仅在QA处理时观察到总胆固醇（TC）的增加。此外，TRP或AcTRP处理导致丙二醛（MDA）水平升高，表明氧化应激的增强。相比之下，KY和KYNA处理则降低了还原型谷胱甘肽（GSH）水平，进一步支持了TRP代谢产物诱导氧化应激的观点。有趣的是，TRP代谢产物并未显著影响分泌型ALT和AST水平，这表明其对肝功能的影响可能依赖于组织微环境。

研究还发现，TRP代谢产物可能通过TXNIP（硫氧还蛋白相互作用蛋白）介导的氧化应激促进肝细胞中的脂质积累。通过使用TXNIP抑制剂，研究团队观察到脂滴形成的显著减少，以及氧化应激相关基因表达的下调。此外，TXNIP的抑制还减少了脂质摄取和合成相关基因的表达，如CD36、ANGPTL4和SREBP1。这些结果表明，TRP代谢产物可能通过TXNIP激活氧化应激，进而促进脂质代谢通路的异常，导致MASLD的进展。

基于TRP代谢产物的非侵入性诊断模型在临床应用中展现出良好的前景。通过机器学习技术，研究团队构建了一个能够区分肥胖相关MASLD与健康肥胖的诊断模型。该模型在发现队列和验证队列中均表现出较高的敏感性和特异性，其AUC值在多个指标中达到0.874，优于传统血清学标志物。与现有的非侵入性工具如FibroScan和增强型肝纤维化（ELF）评分相比，TRP代谢产物的诊断能力在早期MASLD中表现更为突出。此外，研究团队利用SHAP（Shapley Additive Explanations）分析解释了模型预测的机制，发现AcTRP、TRP和QA等代谢物对模型诊断能力具有显著影响。这些结果进一步支持了TRP代谢产物作为MASLD诊断标志物的潜力。

尽管本研究提供了重要的代谢标志物，但其临床转化仍面临一定挑战。例如，研究样本量相对较小，这可能限制了结果的普遍适用性。此外，研究采用的是横断面设计，无法直接评估MASLD的动态发展过程。未来的研究需要在更大规模、更多样化的队列中进行验证，以确保诊断模型的稳定性和可靠性。同时，还需进一步探索TRP代谢产物在不同病理阶段的作用机制，以及其与肝细胞炎症和损伤之间的关系。

综上所述，本研究揭示了TRP代谢产物在儿童和青少年肥胖相关MASLD中的重要作用，并提出了基于这些代谢产物的非侵入性诊断模型。该模型不仅能够有效区分MASLD与健康肥胖，还可能为MASLD的早期检测和干预提供新的思路。未来的研究应进一步优化模型的临床适用性，探索其在不同人群中的表现，并结合其他生物标志物以提高诊断的准确性和全面性。此外，针对TRP代谢通路的深入研究可能为开发新的治疗策略提供理论依据，从而改善肥胖相关MASLD患者的预后。