基于磺鎓基团的抗菌嵌段共聚物：疏水性对生物活性和抗生素协同作用的影响

《Macromolecular Rapid Communications》：Sulfonium-Based Antimicrobial Block Copolymers: Influence of Hydrophobicity on Biological Activity and Antibiotic Synergy

磺基化嵌段共聚物（BCP）通过调节苯基/甲基比例优化抗菌活性与细胞毒性平衡，30%苯基BCP对大肠杆菌和小肠杆菌的抑制效果最佳且毒性最低。BCP与青霉素G、环丙沙星联用可显著降低抗生素有效浓度，协同增效作用在对抗多重耐药菌中尤为突出，同时BCP的聚集特性（如动态光散射测得临界胶束浓度）影响药物释放机制。

　　抗菌材料的研究在过去几年中取得了显著进展，尤其是在应对日益严重的抗菌耐药性（AMR）问题方面。细菌耐药性的增加对全球公共健康构成了严重威胁，传统抗生素因易被细菌通过酶解、外排泵和靶点修饰等方式抵抗，导致其疗效受到挑战。为了解决这一问题，科学家们开始探索新的抗菌策略，其中，基于抗菌聚合物（AMPs）的结构设计成为一种有前景的方向。抗菌聚合物能够模仿天然宿主防御肽（HDPs）的阳离子和两亲性结构，通过静电相互作用和疏水作用破坏细菌膜结构，从而导致细菌裂解和死亡。与传统抗生素相比，这种非特异性作用机制在一定程度上阻碍了耐药性的产生，表明其具有较强的治疗潜力。

在开发阳离子抗菌聚合物的过程中，如何平衡抗菌活性与细胞毒性是一个关键问题。抗菌活性通常来源于阳离子基团与细菌膜之间的强相互作用，而这种相互作用也可能对哺乳动物细胞产生不良影响。因此，研究者们通过调整聚合物的化学组成、结构设计以及拓扑结构，来优化抗菌性能和细胞相容性。例如，通过改变阳离子基团与疏水性和亲水性基团的比例，或通过调整功能基团在主链或侧链上的分布，可以有效控制抗菌聚合物的性能。此外，将线性聚合物转变为星型、超支化或环状聚合物等结构变化，也能进一步影响其抗菌能力和细胞毒性。

在众多阳离子基团中，硫??（sulfonium）基团因其独特的物理化学特性而受到关注。硫的高极化能力以及硫??基团较弱的立体阻碍效应，使其能够更有效地与细菌膜中的磷脂相互作用。这些特性使得硫??基团在抗菌聚合物中表现出优越的抗菌活性和选择性。然而，尽管硫??基团在抗菌方面具有优势，但其与亲水性基团的结合方式仍需进一步优化，以确保在抗菌的同时，不会对宿主细胞造成显著毒性。

近年来，研究人员开始关注基于硫??的嵌段共聚物（BCPs）的结构特性。与传统的随机共聚物不同，嵌段共聚物通过结构分离的方式，将阳离子和疏水性功能基团与中性亲水性基团区分开来。这种结构设计有望降低细胞毒性，同时保留抗菌活性。然而，目前对硫??基团在嵌段共聚物中的结构-性能关系研究尚不充分，因此，本研究旨在探索这一领域的潜力。

在本研究中，研究人员合成了一系列基于硫??的嵌段共聚物，并通过系统性的实验分析其抗菌活性与细胞相容性之间的关系。他们选择了一种中性亲水性基团——聚（聚乙二醇甲基丙烯酸酯）（PPEGMA）作为亲水性块，而另一块则由带有可调疏水性侧基的硫??基团组成。通过改变苯基（bz）和甲基（me）侧基的比例，研究人员能够调控整个聚合物的疏水性，从而研究其结构-性能关系。实验结果显示，当苯基侧基含量高于30 mol%时，这些聚合物对大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）表现出最高的抗菌活性，而当苯基含量低于或等于30 mol%时，细胞相容性最佳。因此，30 mol%的苯基含量被认为是抗菌活性与细胞毒性之间的最佳平衡点。

为了进一步验证这些嵌段共聚物的治疗潜力，研究人员还探讨了它们与传统小分子抗生素（如青霉素G和环丙沙星）的协同效应。通过结合这两种抗生素，研究人员发现，嵌段共聚物能够显著降低抗生素的使用浓度，同时增强其抗菌效果。例如，当将硫??嵌段共聚物与青霉素G结合时，对于大肠杆菌，抗菌效果提高了8倍，而对于金黄色葡萄球菌，抗菌效果提高了16倍。这种协同效应不仅有助于减少抗生素的用量，还可能降低耐药性的发展风险。此外，环丙沙星在与硫??嵌段共聚物结合后，也表现出显著的增强效果，特别是在对抗耐药菌株方面。

在这些研究中，研究人员采用了多种实验方法，包括细胞毒性检测、抗菌活性测试和溶血活性评估。细胞毒性检测显示，当苯基含量低于30 mol%时，嵌段共聚物对人源细胞的毒性较低，表明其具有良好的生物相容性。抗菌活性测试则通过最小抑菌浓度（MIC）的测定，评估了不同苯基含量的嵌段共聚物对细菌的抑制效果。结果显示，随着苯基含量的增加，抗菌活性也随之增强，但同时细胞毒性也显著上升。因此，研究团队提出了一种折中的策略，即通过调整苯基与甲基的比例，实现抗菌效果与细胞毒性之间的平衡。

溶血活性测试进一步验证了这些嵌段共聚物在体内的安全性。结果显示，当苯基含量高于30 mol%时，溶血活性显著增加，表明其对哺乳动物细胞膜具有较强的破坏作用。相比之下，苯基含量较低的嵌段共聚物表现出较低的溶血活性，表明其更适合作为抗菌药物的辅助剂。这一发现对于开发安全有效的抗菌材料具有重要意义。

此外，研究人员还探讨了这些嵌段共聚物在水溶液中的自组装行为，即它们是否能够形成胶束或聚电解质复合物（polyplexes）。通过凝胶渗透色谱（GPC）和动态光散射（DLS）技术，研究人员发现，随着苯基含量的增加，聚合物的自组装能力增强，导致其在低浓度下形成胶束，从而可能限制抗生素的释放和作用。这一现象表明，自组装行为可能影响抗菌效果，因此在设计抗菌材料时，需要考虑聚合物的结构特性与药物释放之间的关系。

综上所述，本研究揭示了基于硫??的嵌段共聚物在抗菌材料设计中的潜力。通过调整疏水性侧基的比例，研究人员能够优化抗菌活性与细胞毒性之间的平衡，从而开发出更安全有效的抗菌材料。此外，这些嵌段共聚物与传统抗生素的协同作用也显示出其在抗菌治疗中的应用前景。未来的研究应进一步探索这些材料在体内的作用机制，评估其在不同病原体中的抗菌效果，并推动其在临床中的应用。