综合计算方法用于发现新型原肌球蛋白受体激酶（TRKs）抑制剂作为抗癌药物

《ChemistrySelect》：Integrated Computational Approach for the Discovery of Novel Tropomyosin Receptor Kinase (TRKs) Inhibitors as Anticancer Agents

TRK融合蛋白是NTRK家族基因融合导致的癌症关键驱动因素，现有抑制剂存在耐药性和副作用问题。本研究通过3D-QSAR建模（R2=0.9080，Q2=0.672）、虚拟筛选和ADMET分析，结合分子对接、MM-GBSA计算（结合能-32.419 kcal/mol）、MD模拟和DFT分析，从吡唑并嘧啶类衍生物中筛选出E7（-10.39 kcal/mol）和DB4093（-12.05 kcal/mol）作为新型TRK抑制剂。两者与TRK受体活性位点形成稳定氢键，具有良好药代动力学特征。

　　

摘要

TRK融合蛋白由NTRK基因家族中的基因融合编码，与多种类型的癌症有关。现有的TRK抑制剂（如larotrectinib和entrectinib）存在耐药性和不良反应，因此需要寻找更安全的替代品。本研究旨在通过先进的计算方法从一系列吡唑并吡啶衍生物中筛选出新的TRK抑制剂。3D-QSAR建模、虚拟筛选、ADMET分析和分子对接技术有助于发现新的TRK抑制剂。结果通过MM-GBSA、MD模拟和DFT分析进行了验证。3D-QSAR建模显示出较高的预测能力（R2 = 0.9080；Q2 = 0.672），从而确定了化合物E7；而化合物DB4093在虚拟筛选中表现最佳。ADMET研究显示这两种化合物具有良好的药代动力学特性。化合物E7和DB4093与TRK受体的结合亲和力分别达到?10.39 Kcal/mol和?12.05 Kcal/mol，并能与关键活性位点残基形成多个稳定的氢键。MM-GBSA分析表明其结合自由能优于entrectinib（?32.419 kcal/mol）。MD模拟和DFT分析进一步证实了这些化合物的稳定结合。我们的研究工作确定了E7和DB4093作为有前景的TRK抑制剂，需要进一步的实验验证。

图形摘要

本研究利用3D-QSAR、虚拟筛选、分子对接、MD模拟和DFT分析技术，筛选出具有潜在抗癌作用的吡唑并吡啶衍生物作为新的TRK抑制剂。化合物E7和DB4093表现出较强的结合能力、稳定性以及良好的药代动力学特性。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。