与基因预测的BMI及全因死亡率之间的偏差：一项基于英国生物银行的队列研究

《Obesity》：Deviation From Genetically Predicted BMI and All-Cause Mortality: A Cohort Study in the UK Biobank

BMI与遗传预测偏差及死亡率关联性研究。在208,146名UK Biobank参与者中，计算BMI遗传预测值（gBMI）与实际BMI偏差，发现向下偏差（>2SD低于gBMI）显著增加全因死亡率（HR:1.25），而向上偏差无显著影响。该关联呈现非线性特征，不同遗传BMI水平下BMI与死亡率关系存在差异。研究强调需结合遗传倾向评估BMI健康风险，为个性化肥胖管理提供依据。

　　近年来，随着基因组学研究的深入，科学家们越来越关注个体基因组信息在预测健康风险中的作用。本研究通过分析英国生物银行（UK Biobank）的大量参与者数据，探讨了个体实际体重指数（BMI）与基因预测BMI（gBMI）之间的偏差如何影响全因死亡率。研究涉及208,146名参与者，发现BMI偏差与死亡风险之间存在显著关联，而这一关联在不同基因预测BMI水平下表现出差异性。这些发现为个性化健康管理提供了新的视角，强调了在评估BMI相关健康风险时，应考虑个体的遗传背景。

研究背景显示，肥胖已成为全球性的健康问题，与多种慢性疾病密切相关，如2型糖尿病、心血管疾病和脂肪肝等。尽管BMI是评估健康风险的重要指标，但其与死亡率之间的关系并非线性，而是呈现出非线性的“J型”曲线。这意味着，BMI过低或过高都可能增加死亡风险，而最佳范围通常位于22-25 kg/m2左右。然而，这一曲线在不同人群中可能存在差异，特别是当个体的基因预测BMI与实际BMI不一致时。因此，研究者提出了“个人脂肪阈值”（PFAT）和“脂毒性”（Lipotoxicity）等理论，试图解释为什么某些个体在BMI正常范围内仍可能面临更高的健康风险。

本研究采用了基因预测BMI（gBMI）的方法，通过多基因风险评分（PGS）来估算个体的BMI遗传倾向。具体而言，研究者利用了Thompson等人构建的BMI-PGS，该评分整合了多个基因组关联研究（GWAS）的结果，用于评估个体的BMI遗传风险。通过将实际BMI与gBMI进行比较，研究者计算了BMI偏差，并进一步分析了这些偏差如何与死亡率相关联。研究中使用了Cox比例风险模型，对年龄、性别、社会经济状况、吸烟状况和体力活动等协变量进行了调整，以确保结果的可靠性。

研究结果显示，BMI偏差与死亡风险之间存在显著的非线性关系。具体而言，实际BMI低于gBMI（即BMI偏差为负）的个体，其全因死亡率显著增加，而实际BMI高于gBMI（即BMI偏差为正）的个体则未表现出明显的死亡率上升。这一发现表明，个体的实际BMI与基因预测BMI之间的不匹配可能是影响健康的重要因素。进一步分析发现，这一关联在不同基因预测BMI水平下有所不同：对于基因预测BMI较低或中等的个体，死亡风险在实际BMI较高时显著增加；而对于基因预测BMI较高的个体，死亡风险则在实际BMI较高时呈现更为平缓的上升趋势。这一现象可能反映了基因预测BMI作为个体代谢健康的参考点，其与实际BMI的匹配程度在不同人群中存在差异。

研究还指出，BMI偏差的非线性特征可能与多种生理或行为因素有关。例如，负偏差（实际BMI低于gBMI）可能反映了肌肉和骨骼质量的下降，或某些未被测量的环境或病理因素。而正偏差（实际BMI高于gBMI）则可能与环境因素如饮食习惯、生活方式等有关。这些因素可能共同作用，导致个体的实际BMI偏离其遗传预测水平，从而增加健康风险。因此，研究者建议，在临床实践中应考虑个体的遗传背景，以更准确地评估BMI相关的健康风险。

此外，研究者还探讨了BMI偏差与死亡率之间的具体机制。例如，某些个体可能因为基因预测BMI的限制而无法维持正常的脂肪储存能力，从而在实际BMI超过该阈值时出现代谢紊乱。这一理论与“脂肪可扩展性”（adipose expandability）假说相呼应，即个体的脂肪储存能力存在个体差异，当实际BMI超过这一能力时，可能引发一系列健康问题。然而，由于基因预测BMI的计算方法尚不完善，研究者也指出，目前尚无法直接验证这一假说，未来的研究需要更全面的基因组数据，包括X染色体和非SNP变异，以提高预测的准确性。

在方法论方面，本研究采用了严格的样本筛选流程，排除了存在遗传关系的个体，并对社会经济状况、吸烟状况、体力活动等潜在混杂因素进行了调整。研究者还通过自然样条（natural splines）模型分析了BMI偏差与死亡率之间的非线性关系，发现这种关系在不同人群中存在差异。例如，在基因预测BMI较低的个体中，死亡风险在实际BMI较高时显著上升，而在基因预测BMI较高的个体中，这种风险则相对平缓。这一结果可能为个性化健康管理提供了依据，即在某些人群中，维持与基因预测BMI相近的体重可能更有助于降低死亡风险。

研究者还强调了BMI偏差作为健康风险评估工具的潜力。例如，对于那些实际BMI低于基因预测BMI的个体，可能存在未被测量的代谢紊乱或脂肪储存能力不足的问题，从而增加死亡风险。因此，未来的研究可以进一步探索BMI偏差与具体疾病之间的关系，如心血管疾病、癌症等，以更全面地理解其对健康的影响。此外，研究者指出，BMI偏差的非线性特征可能受到多种因素的影响，包括环境暴露、行为模式以及基因组的复杂性，因此需要多方面的研究来揭示其背后的机制。

在研究的局限性方面，研究者提到英国生物银行的样本主要来自白人英国血统的群体，这可能限制了研究结果的普遍适用性。因此，未来的研究需要在更多元化的群体中进行，以验证BMI偏差与死亡率之间的关联是否具有普遍性。此外，研究者还指出，样本中的一部分个体因患有慢性疾病或正在接受相关治疗而被排除，这可能影响研究结果的准确性。因此，在未来的研究中，需要考虑这些个体的健康状况，以更全面地评估BMI偏差对死亡率的影响。

研究者还提到，虽然BMI-PGS能够解释6.3%的BMI变异，但这一比例相对较低，可能影响预测的准确性。因此，未来的研究需要开发更精确的基因预测模型，以更好地捕捉BMI的遗传成分。此外，研究者指出，BMI偏差的非线性特征可能受到多种环境因素的影响，例如饮食习惯、运动频率和生活方式等，因此在评估健康风险时，应综合考虑这些因素。

总的来说，本研究揭示了BMI偏差与死亡率之间的显著关联，并强调了个体遗传背景在评估BMI相关健康风险中的重要性。研究结果为个性化健康管理提供了新的思路，即在某些人群中，维持与基因预测BMI相近的体重可能更有助于降低死亡风险。未来的研究需要进一步探索BMI偏差的具体机制，并在更多元化的群体中进行验证，以提高研究结果的普遍适用性。此外，研究者建议，应将BMI偏差作为健康风险评估的一个重要指标，以更全面地理解BMI与健康之间的复杂关系。