骨损伤触发PDGF-BB释放：糖尿病足愈合的新机制与治疗策略

《Bone Research》：Injured bone-triggered osteokines secretion promotes diabetic wound healing

本研究针对糖尿病足溃疡（DFU）难愈的临床难题，创新性提出通过骨损伤激活内源性骨分泌功能，促进远端皮肤伤口修复。研究人员通过构建小鼠胫骨缺损模型，发现骨源性血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）经血液循环至伤口局部，通过激活成纤维细胞PDGFRβ信号通路诱导角质细胞生长因子（KGF）分泌，从而加速表皮再上皮化和CD31hiEmcnhi血管再生。该研究揭示了骨-皮肤轴在糖尿病伤口愈合中的关键作用，为慢性伤口治疗提供了新思路。

　　

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病最严重的并发症之一，其特征包括伤口上皮化障碍、血管再生困难、慢性炎症及胶原沉积异常。当前临床以清创、负压引流和敷料治疗为主，但患者常合并下肢血管病变，导致疗效有限，截肢率高。随着跨器官调控研究的深入，骨骼作为内分泌器官，通过释放骨因子（osteokines）调控远端器官功能的潜力逐渐被关注。然而，骨骼能否通过内分泌机制促进糖尿病伤口愈合仍未知。

为探索这一问题，华东理工大学研究团队在《Bone Research》发表论文，提出通过胫骨缺损（BD）激活骨再生微环境，利用骨源性因子促进糖尿病足伤口愈合的创新策略。研究采用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型，在造模后通过钻孔法建立单侧胫骨缺损，并在同侧足部制作全层皮肤伤口。通过比较骨缺损组与对照组伤口愈合进程，发现骨缺损可显著加速伤口闭合，第3天时骨缺损组残余伤口面积仅为66.21%，显著低于对照组的86.14%。

组织学分析显示，骨缺损组在第7天即完成再上皮化，而对照组仍存在表皮间隙；至第14天，骨缺损组肉芽组织更薄、胶原沉积更密。流式细胞术进一步发现，骨缺损可促进伤口局部巨噬细胞向抗炎M2型极化（CD86^-CD206⁺），抑制慢性炎症。免疫荧光染色证实骨缺损组伤口床有更多新生Emcn⁺血管和CGRP⁺感觉神经分布。

机制研究中，血浆蛋白质组学分析发现骨缺损后外周血中99种蛋白表达差异，其中PDGF-BB表达显著上调。ELISA验证显示，骨缺损后第1天血浆PDGF-BB达峰值，并持续高水平至第7天；同时伤口局部PDGF-BB水平也显著升高。体外实验表明，骨缺损组血浆可激活成纤维细胞PDGFRβ信号通路，促进其分泌KGF，进而通过FGFR-2β/Erk1/2通路驱动角质细胞增殖和迁移。

为验证PDGF-BB的治疗潜力，研究通过静脉注射PDGF-BB或使用负载骨源性因子的胶原水凝胶（Coll-BD/BDFs）处理小鼠背部全层伤口。结果显示，PDGF-BB治疗组伤口闭合加速，再上皮化改善；而Coll-BD/BDFs组不仅促进血管再生，还诱导伤口以III型胶原为主修复，可能减少瘢痕形成。

本研究的关键技术方法包括：STZ诱导糖尿病小鼠模型、胫骨缺损与皮肤伤口双模型建立、组织H&E和天狼星红染色、免疫荧光染色（标记Emcn、CD31、CGRP等）、流式细胞术分析巨噬细胞极化与内皮细胞亚群、血浆蛋白质组学、ELISA检测细胞因子、Western blot分析信号通路、细胞划痕实验与EdU增殖检测、人脐静脉内皮细胞（HUVEC）管腔形成实验以及胶原水凝胶载药系统构建。

骨缺损加速糖尿病小鼠皮肤伤口愈合

通过对比骨缺损组与对照组伤口面积、组织学修复和炎症细胞分布，证实骨缺损可促进早期伤口闭合、肉芽组织重塑及神经血管再生。

骨缺损激活表皮再上皮化

细胞角蛋白染色显示骨缺损组表皮迁移距离显著增加，基底细胞增殖活跃，且表皮迁移速率快于血管再生，提示再上皮化为伤口屏障重建的关键。

骨缺损血浆通过KGF/FGFR-2β通路促进成纤维细胞介导的再上皮化

骨缺损组血浆增强成纤维细胞增殖和迁移能力，并上调KGF表达；其条件培养基可激活角质细胞FGFR-2β/Erk1/2信号通路，而PDGFRβ抑制剂Sunitinib可逆转该效应。

骨缺损触发PDGF-BB作为促再生关键因子

蛋白质组学与功能实验共同锁定PDGF-BB为核心骨源性因子，其通过循环至伤口局部调控成纤维细胞-角质细胞互作，并促进CD31^hiEmcn^hi血管生成。

PDGF-BB促进真皮成纤维细胞-角质细胞互作

PDGF-BB通过激活成纤维细胞PDGFRβ信号，诱导KGF分泌，间接驱动角质细胞再上皮化，而非直接作用于表皮细胞。

负载骨源性因子的胶原水凝胶高效促进糖尿病伤口愈合

负载骨缺损骨髓上清的胶原水凝胶显著加速背部伤口愈合，改善血管再生和胶原重塑，验证骨源性因子的治疗潜力。

本研究首次揭示骨-皮肤轴在糖尿病伤口愈合中的内分泌调控机制，阐明PDGF-BB/KGF信号通路在跨器官对话中的核心作用。通过激活内源性骨再生，实现持续释放生长因子，为克服慢性伤口生长因子缺乏提供了新策略。研究不仅为糖尿病足治疗提供理论依据，也为利用机械刺激、超声等手段调控骨分泌功能拓展了临床应用前景。