《Journal of Cardiology》：Antiarrhythmic Potential of SGLT2 Inhibitors: Mechanistic Insights and Clinical Evidence
编辑推荐：
SGLT2抑制剂通过调节离子通道、改善心肌能量代谢等机制发挥抗心律失常作用，临床研究显示可降低房颤、室性心律失常风险，但需更多前瞻性试验验证。
藤木信也
日本新潟市，新潟大学医学牙科大学研究生院心血管医学系
摘要
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初是作为治疗2型糖尿病的药物开发的，其作用机制是通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来促进尿糖排泄。然而，随着大规模随机对照试验证明这些药物具有显著的心血管和肾脏保护作用，它们的临床应用范围迅速扩大。这些试验表明，无论血糖控制情况如何，SGLT2抑制剂都能显著降低糖尿病患者、心力衰竭患者或慢性肾脏病患者的心血管不良事件发生率，包括突发性心脏死亡。随着临床经验的积累，出现了一些意想不到的假设，其中之一是SGLT2抑制剂可能具有抗心律失常作用。本文从机制学和临床角度总结了目前关于SGLT2抑制剂抗心律失常作用的证据。实验研究表明，这些药物通过多种途径调节心律失常的发生：抑制钠-氢交换蛋白1、减弱晚期钠电流、调节钾电流、降低交感神经张力、改善血流动力学以及通过增加酮体利用提高心肌能量效率。这些细胞和系统层面的变化可能有助于减轻心律失常的病理改变，并降低心房和心室心律失常的风险。临床事后分析和主要SGLT2抑制剂试验的荟萃分析显示，这些药物可降低心房颤动/扑动和心室心律失常的发生率，尽管研究结果存在一定异质性。少数使用植入式心脏复律除颤器的前瞻性研究也提供了支持这一作用的高分辨率证据。虽然缺乏以心律失常为具体终点的大型确定性试验，但SGLT2抑制剂的潜在抗心律失常作用为进一步研究提供了方向，并可能解释其在多种心血管疾病中降低突发性心脏死亡的能力。
引言
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂最初被开发为降糖药物，通过选择性抑制肾脏近端小管中的SGLT2来降低血糖水平[1]。然而，SGLT2抑制剂的心脏和肾脏保护作用不仅限于降糖，还包括多种其他生物学效应。多项大规模临床试验评估了SGLT2抑制剂在糖尿病患者[2]、射血分数降低的心力衰竭患者[5,6]、射血分数保留的心力衰竭患者[7,8]以及慢性肾脏病患者[9,10,11]中的安全性和有效性。这些研究一致显示，无论患者是否患有糖尿病或存在心血管风险，SGLT2抑制剂都能改善多种复合终点指标。最近，SGLT2抑制剂在急性心力衰竭、心肌梗死和经导管瓣膜置换术后的具体临床场景中的疗效也得到了证实，这表明其治疗范围进一步扩展[12,13,14,15]。同时，人们也开始关注这些药物在传统评估终点之外的潜在应用。一种新兴的假设是SGLT2抑制剂可能具有抗心律失常作用，这一观点得到了多种机制学和临床观察的支持。本文首先探讨了可能导致心律失常的细胞和电生理机制以及SGLT2抑制剂对这些机制的调节作用，随后总结了相关临床证据，包括事后分析和荟萃分析结果。
心律失常的机制及SGLT2抑制剂的预期益处
心脏的电传导系统（包括窦房结、房室结、希斯束和浦肯野纤维）协调电冲动的传播，确保心脏同步收缩和有效的血液循环[16]。心律失常是指这些电冲动的异常，临床上根据类型（如缓发性心律失常和快速性心律失常）、解剖起源（室上性或室性）以及相关病理机制进行分类。
临床试验结果
与上述机制学发现一致，越来越多的临床证据表明SGLT2抑制剂可能具有抗心律失常作用。近年来，多项实际研究也支持了这一潜在益处[117,118]。然而，目前大多数数据来自随机对照试验（RCT）的事后分析，尚未有专门设计用于评估心律失常终点的大型前瞻性研究。
结论
本文总结了关于SGLT2抑制剂抗心律失常作用的最新研究，重点关注了细胞内离子稳态、血流动力学改善、自主神经系统调节以及心肌代谢变化等机制。虽然研究结果具有前景，但临床前研究的发现仍需进一步验证。
