BCL11A缺失通过促进自噬保护表皮细胞免受UVB损伤的新机制

《Communications Biology》：BCL11A deficiency protects epidermis from UVB-induced damage through promotion of autophagy

本研究针对UVB辐射导致表皮细胞氧化应激和生物大分子损伤的关键问题，开展了BCL11A调控自噬在UVB应激反应中作用机制的主题研究。研究人员通过CRISPR/Cas9基因编辑技术发现，BCL11A缺失能通过转录抑制ACSS3基因，增强自噬流强度，显著降低UVB诱导的ROS积累和DNA损伤，促进角质形成细胞存活。该研究揭示了转录因子调控自噬的新途径，为紫外线相关皮肤疾病的防治提供了潜在治疗靶点。

　　

当夏日阳光洒向大地，紫外线这把"双刃剑"在促进维生素D合成的同时，也给皮肤健康带来严峻挑战。其中UVB（Ultraviolet B）作为主要环境致病因子，能诱导活性氧（ROS）积累和DNA损伤，导致光老化和皮肤癌变。面对这种威胁，细胞进化出了自噬（autophagy）这一高度保守的自我保护机制——通过降解受损组分维持内环境稳定。然而，调控这一过程的关键分子开关究竟何在？这成为皮肤生物学领域亟待破解的科学谜题。

在《Communications Biology》最新发表的研究中，南方医科大学的研究团队将目光投向了BCL11A——这个在血液疾病治疗中大放异彩的转录因子，意外发现其在皮肤应激保护中扮演着全新角色。通过多维度实验验证，研究者揭示了BCL11A-ACSS3轴调控自噬的新通路，为理解表皮细胞应对环境胁迫的分子机制提供了全新视角。

研究团队采用了一系列关键技术方法：利用CRISPR/Cas9构建BCL11A基因敲除的HaCaT细胞模型；通过透射电镜观察自噬小体超微结构；采用双荧光标记LC3（Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3）系统量化自噬流；通过RNA测序筛选下游靶基因；运用染色质免疫沉淀（ChIP）验证转录调控关系；建立AAV介导的小鼠表皮基因调控模型进行体内验证。

BCL11A缺失增加HaCaT细胞自噬小体

研究人员首先通过CRISPR/Cas9技术成功构建了BCL11A单倍体（Het）和纯合（KO）敲除的HaCaT细胞系。透射电镜结果显示，与野生型（WT）相比，KO细胞中出现更多具有双膜结构的自噬小体，且数量呈现基因剂量依赖性增加。这种现象在30 J m^-2UVB照射后更为显著，提示BCL11A缺失能增强细胞的自噬应答能力。

BCL11A缺失增强UVB诱导的自噬流

为区分自噬小体积累是源于生成增加还是降解受阻，研究团队采用eRFP-EGFP-LC3双荧光报告系统。结果显示KO细胞中自噬小体（黄斑）和自噬溶酶体（红斑）数量均显著高于WT，且自噬流在UVB照射后12小时达到峰值。BafA1处理进一步证实BCL11A缺失促进而非阻断自噬流。Western blot显示LC3II/I比值增加，p62（Sequestosome-1）水平变化不明显，提示可能存在其他自噬受体参与。

BCL11A转录抑制ACSS3

转录组分析发现195个上调基因和201个下调基因，但自噬相关基因（ATG9B、LC3、WIPI1等）均未显著变化。有趣的是，脂质合成相关基因ACSS3（Acyl-CoA Synthetase Short-Chain family member 3）在KO细胞中显著上调。启动子分析和ChIP实验证实BCL11A直接结合ACSS3启动子区，揭示其作为BCL11A直接靶基因的新身份。

BCL11A缺失通过促进自噬减轻UVB诱导的细胞损伤

功能实验表明，BCL11A缺失细胞在UVB照射后呈现更高存活率和更低凋亡率。自噬抑制剂3-MA（3-methyladenine）处理可逆转这种保护效应。更重要的是，BCL11A缺失显著降低γH2A.X（DNA损伤标志物）焦点形成和ROS水平，且这种保护作用在小鼠表皮中得到验证。

BCL11A过表达通过抑制自噬加剧UVB诱导的细胞损伤

反向验证实验中，BCL11A过表达导致LC3和ATG5表达下降，自噬活性受抑。相应地，UVB照射后细胞存活率降低，凋亡增加，DNA损伤和ROS积累加剧。小鼠实验同样证实BCL11A过表达增强UVB诱导的皮肤损伤。

本研究首次揭示BCL11A作为自噬调控新因子的重要作用，突破传统认知中转录因子直接调控自噬相关基因的模式。通过发现ACSS3这一脂质合成相关基因的介导作用，研究将自噬调控与代谢重编程巧妙联系，为理解自噬小体膜来源提供新线索。值得注意的是，单倍体缺失即能产生显著保护效应，提示该通路具有重要生理意义。

从转化医学视角，该研究为紫外线相关皮肤疾病防治提供新思路。基于BCL11A基因编辑疗法在血液疾病中的成功应用，针对表皮组织的靶向调控策略可能成为预防光损伤的有效手段。然而，BCL11A在皮肤发育中的多重功能要求任何干预策略都需精准权衡利弊。未来研究需深入解析ACSS3调控自噬的具体分子机制，并探索靶向这一通路在皮肤病治疗中的临床应用潜力。

这项由邓旭义、刘辉等研究人员完成的工作，不仅深化了对皮肤应激保护机制的理解，更展示基础研究发现向临床转化可能性的成功范例。随着对BCL11A-ACSS3-自噬轴认识的不断深入，我们有理由期待更多针对环境应激相关皮肤疾病的创新疗法问世。