在饮食诱导肥胖的模型中，GLP-1R和GIPR的作用存在显著差异

《Journal of Molecular Graphics and Modelling》：Contrasting roles for GLP-1R and GIPR in a model of diet-induced obesity

GLP-1R和GIPR基因敲除小鼠的代谢表型研究显示，GIPRKO小鼠在高脂饮食下呈现部分肥胖抵抗，表现为体重增长减缓、脂肪组织（尤其是内脏脂肪）积累减少，且食物摄入量显著降低。机制可能与GIPR缺失导致β肾上腺素受体介导的脂肪分解功能增强有关，而GLP-1RKO小鼠未表现出类似保护效应。研究还发现，GLP-1RKO小鼠在糖代谢方面存在补偿机制，其胰岛素敏感性改善但肝脂沉积更严重。该成果为双受体激动剂（如替尔泊肽）在肥胖治疗中的协同作用提供了分子机制依据。

　　本研究通过分析GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）和GIPR（葡萄糖依赖性胰岛素促分泌多肽受体）在小鼠模型中的作用，进一步揭示了这两种受体在代谢调控中的不同角色。GLP-1R和GIPR是治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖的重要靶点，它们在调节血糖和脂质稳态方面具有重要作用。研究人员对同源基因背景下的GLP-1R和GIPR基因敲除小鼠进行了全面的代谢表型分析，探讨了它们在高脂饮食（HFD）和普通饮食（chow diet）条件下的差异。

研究首先对同源基因背景下的GLP-1R和GIPR基因敲除小鼠进行了比较，这些小鼠在相同的实验条件下被喂养HFD或普通饮食12周。研究发现，无论是HFD还是普通饮食，GLP-1R基因敲除小鼠的体重变化与野生型（WT）小鼠相似，而GIPR基因敲除小鼠则表现出部分抗肥胖能力，体重和脂肪质量的增加幅度低于WT小鼠。这一发现表明，GIPR在体重调控中可能具有重要作用，而GLP-1R的作用可能更加侧重于血糖调节。

在HFD喂养条件下，GIPR基因敲除小鼠的体重和脂肪质量显著低于WT小鼠，但它们的瘦体重没有明显差异。这说明GIPR的缺失可能对脂肪的积累产生一定的抑制作用。此外，GIPR基因敲除小鼠的饮食摄入量比WT小鼠略低，这可能是其部分抗肥胖能力的一个关键因素。相反，GLP-1R基因敲除小鼠的饮食摄入量与WT小鼠没有显著差异，说明其抗肥胖效应可能不依赖于饮食摄入的减少，而是其他代谢途径的改变。

为了进一步验证GIPR在肥胖中的作用，研究人员使用了一种选择性的GIPR拮抗抗体，发现这种抗体能够有效预防HFD诱导的肥胖，其机制与减少食物摄入密切相关。这表明，GIPR可能在能量摄入的调控中起着关键作用，而GLP-1R的作用则可能更多地体现在血糖调节上。

接下来，研究人员对代谢参数进行了更深入的分析。在HFD喂养条件下，GIPR基因敲除小鼠的代谢率和能量消耗没有显著变化，这与它们的体重和脂肪质量的减少并不一致。因此，GIPR的缺失可能通过影响能量摄入而非能量消耗来减轻肥胖。而在GLP-1R基因敲除小鼠中，虽然它们的体重和脂肪质量与WT小鼠相似，但它们在某些代谢参数上表现出不同的表现，例如脂肪细胞的β-肾上腺素受体介导的脂解作用在腹腔脂肪组织中有所减弱，而在皮下脂肪组织中则没有明显变化。

研究还对脂肪组织的结构和功能进行了详细分析。在HFD喂养条件下，GIPR基因敲除小鼠的脂肪细胞在β-肾上腺素受体介导的cAMP生成和脂解方面表现出了更强的响应，这可能是其部分抗肥胖能力的一个重要机制。相比之下，GLP-1R基因敲除小鼠的脂肪细胞在β-肾上腺素受体介导的cAMP生成和脂解方面没有显著变化，这说明GLP-1R的缺失可能并不直接影响脂肪细胞的脂解能力。

在肝脏方面，研究发现HFD喂养导致了所有小鼠的脂肪肝（hepatic steatosis）增加，但GIPR基因敲除小鼠的脂肪肝程度较轻。这表明GIPR可能在肝脏脂质代谢中起着一定的促进作用，而其缺失则有助于减轻肝脏脂肪堆积。然而，GLP-1R基因敲除小鼠的肝脏脂肪肝程度显著增加，这与它们的高胰岛素血症和葡萄糖耐受能力下降相关。

研究还探讨了这两种受体在血糖调节中的作用。在HFD喂养条件下，GLP-1R基因敲除小鼠表现出明显的葡萄糖耐受能力下降，而GIPR基因敲除小鼠的葡萄糖耐受能力则有所改善。这说明GLP-1R在维持正常的葡萄糖稳态中起着关键作用，而GIPR可能在某些情况下对葡萄糖代谢具有辅助作用。此外，研究还发现，GIPR基因敲除小鼠在HFD喂养后，其胰岛细胞的大小和数量没有显著变化，但它们的胰岛素敏感性有所提高，这可能与β-肾上腺素受体的激活有关。

研究进一步探讨了GLP-1R和GIPR在代谢调控中的协同作用。例如，GLP-1R和GIPR双激动剂（如Tirzepatide）在治疗T2D和肥胖方面显示出比单个受体激动剂更显著的效果。这表明，同时激活这两种受体可能是一种更有效的治疗策略。然而，单独针对GIPR的药物开发仍存在争议，因为GIPR激动剂在T2D患者中的效果不佳，这可能与胰岛β细胞中GIPR的下调有关。

研究还发现，GIPR基因敲除小鼠在某些情况下表现出一定的代偿机制，例如在口服葡萄糖耐量试验（oGTT）中，它们的葡萄糖耐受能力有所改善。这可能与GIPR的缺失导致了对其他代谢信号通路的激活有关。此外，研究还指出，GIPR的缺失可能影响到脂肪细胞的脂解能力，但这种影响在不同脂肪组织中可能有所不同。

综上所述，本研究揭示了GLP-1R和GIPR在代谢调控中的不同作用。GIPR的缺失能够部分保护小鼠免受HFD诱导的肥胖，而GLP-1R的缺失则主要影响血糖调节。这些发现为未来开发针对这两种受体的治疗策略提供了重要的科学依据，同时也提示了在不同组织和代谢通路中，这两种受体可能具有不同的调控机制。未来的研究可以进一步探讨这些机制，以及它们在不同性别和遗传背景下的差异，从而为个体化治疗提供更多的参考信息。