评估西贝普伦利玛布（Sibeprenlimab）在IgA肾病中的疗效——基于VISIONARY试验的合理性分析与基线数据

《Kidney International Reports》：Evaluating Sibeprenlimab in IgA Nephropathy - Rationale and Baseline Data from the VISIONARY Trial

VISIONARY III期临床试验评估sibeprenlimab（APRIL抑制剂）在510例IgA肾病患者的疗效与安全性，患者基线特征包括59%亚洲男性，平均尿蛋白1.5g/g，eGFR 64.2mL/min/1.73m2。主要终点为9个月尿蛋白/肌酐比值变化，次要终点包括24个月eGFR年化下降率及安全性。研究显示sibeprenlimab可能通过抑制APRIL减少免疫复合物形成，阻止肾损伤进展。

　　### 免疫球蛋白A（IgA）肾病的研究进展与治疗探索

免疫球蛋白A（IgA）肾病是一种常见的原发性肾小球肾炎，也是全球范围内导致肾功能衰竭的主要原因之一。该病通常在20至40岁之间的成年人中被诊断，且在诊断后的10至15年内，许多患者会发展为肾功能不全。IgA肾病的发病机制复杂，涉及免疫系统异常反应，尤其是自身免疫反应的多步骤过程，被称为“4击”机制。这一机制包括：自身抗原低聚糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）的异常升高、针对Gd-IgA1的自身抗体的形成、免疫复合物的产生以及这些复合物在肾小球系膜中的沉积。这些病理过程最终会引发炎症反应，导致肾功能的持续性下降。

IgA肾病的治疗目标在于减缓疾病进展，保护肾功能。目前，许多治疗方案主要针对疾病的通用驱动因素，如肾小球损伤，而未能有效干预特定的免疫驱动因素。因此，寻找能够针对性干预免疫系统异常反应的药物成为治疗该病的重要方向。APRIL（A Proliferation-Inducing Ligand）作为一种肿瘤坏死因子（TNF）α超家族成员，已被证实是IgA肾病发展过程中的关键因子。通过抑制APRIL的生物活性，可以有效减少Gd-IgA1的生成和免疫复合物的形成，从而降低对肾小球的损害。

#### 临床试验的设计与目标

为了评估APRIL抑制剂在IgA肾病中的治疗潜力，一项名为VISIONARY的Ⅲ期临床试验正在进行。VISIONARY是一项多中心、双盲、安慰剂对照的试验，旨在评估一种名为sibeprenlimab的APRIL选择性抑制剂在IgA肾病患者中的疗效和安全性。sibeprenlimab是一种人源化的IgG2单克隆抗体，能够特异性地结合并抑制APRIL的生物活性，从而中断免疫复合物的形成和沉积，减少对肾小球的损伤。

VISIONARY试验的总体设计包括两个主要队列：主队列和探索性队列。主队列包括510名患者，他们被随机分配至sibeprenlimab 400 mg皮下注射组或安慰剂组，每4周接受一次治疗，持续26次。探索性队列包括20名患者，他们具有更低的eGFR（估计肾小球滤过率）值，属于肾功能受损的早期阶段。试验的目的是评估sibeprenlimab在不同肾功能状态下的治疗效果，并探索其对疾病进展的潜在影响。

#### 患者基线特征与研究设计

VISIONARY试验的患者群体具有广泛的地理分布，涉及31个国家和五个大洲。在主队列中，58.8%的患者为男性，59.0%为亚洲人，57.3%的患者居住在东亚或东南亚。患者的中位年龄为42岁，范围从18岁到83岁。在基线时，97.8%的患者正在使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，而45.1%的患者同时使用钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。这表明，大多数患者在接受治疗前已经采用了标准的辅助治疗方案，包括血压控制和蛋白尿管理。

在基线时，患者的平均24小时尿蛋白-肌酐比值（uPCR-24h）为1.54 g/g，尿蛋白平均为2.1 g/24小时，eGFR平均为64.2 mL/min/1.73 m2。这些数据表明，患者群体在疾病的不同阶段均被纳入研究，且具有较高的疾病负担。此外，患者的肾活检结果显示，大多数患者存在系膜细胞增多和部分肾小球硬化，这与IgA肾病的典型病理特征相符。

VISIONARY试验的患者招募过程遵循严格的纳入和排除标准。纳入标准包括：年龄≥18岁、经肾活检确诊为IgA肾病、24小时尿蛋白-肌酐比值≥0.75 g/g或尿蛋白≥1.0 g/24小时、eGFR≥30 mL/min/1.73 m2（主队列）或20-29 mL/min/1.73 m2（探索性队列）。排除标准包括：继发性IgA肾病、IgA血管炎、其他类型的慢性肾病、系统性免疫抑制治疗、未控制的高血压或糖尿病、严重的血细胞异常或心血管、呼吸系统、消化系统、血液系统或自身免疫性疾病等。这些标准确保了试验的患者群体具有较高的同质性和代表性，从而提高研究结果的可信度和适用性。

#### 试验的流程与终点

VISIONARY试验的流程包括基线评估、治疗期和随访期。患者从第1天开始接受治疗，每4周进行一次皮下注射，持续至第100周。治疗结束后，患者将在第104周和第112周进行随访，以评估长期的疗效和安全性。试验的总时长约为121周，涵盖了24个月的观察期，以评估eGFR的变化趋势。此外，所有完成至少20次给药和第112周随访的患者都有资格进入一项开放标签的扩展试验（NCT05248659），以进一步评估sibeprenlimab的长期安全性。

试验的主要终点是治疗9个月后24小时尿蛋白-肌酐比值与基线值的比值。这一指标被广泛用于评估IgA肾病患者的蛋白尿水平和肾功能变化。次要终点包括eGFR的年化变化率、安全性、药效学、抗药物抗体的检测以及进展至复合肾衰竭（定义为满足以下任一条件：血清肌酐持续加倍、eGFR持续下降40%、eGFR<15 mL/min/1.73 m2或需要肾替代治疗）。此外，探索性终点还包括蛋白尿缓解率、血尿变化、单次尿蛋白-肌酐比值的变化、APRIL浓度的变化、免疫复合物水平的变化、补体激活标志物的变化以及血清和尿液生物标志物的变化。这些终点的设置旨在全面评估sibeprenlimab对IgA肾病的多方面影响。

#### 试验的意义与未来展望

VISIONARY试验是迄今为止规模最大的IgA肾病临床试验之一，其结果将为IgA肾病的治疗提供重要的数据支持。通过评估sibeprenlimab在不同肾功能状态下的疗效和安全性，该试验有望揭示APRIL抑制剂在IgA肾病治疗中的潜在价值。此外，VISIONARY试验的患者群体具有广泛的地理和种族分布，这有助于提高研究结果的适用性，使其能够推广到全球范围内的临床实践中。

目前，VISIONARY试验正在进行中，其数据将有助于进一步确认sibeprenlimab在IgA肾病治疗中的作用。该试验不仅关注主要终点，还计划对不同亚组进行分析，以探索sibeprenlimab在不同患者群体中的疗效差异。例如，基线人口统计学特征、24小时尿蛋白-肌酐比值、eGFR水平、SGLT2i的使用情况、基线MEST-C评分、是否使用免疫抑制剂或系统性皮质类固醇、是否接受过扁桃体切除术等。这些分析将有助于确定sibeprenlimab的最佳适应症和使用方法。

此外，VISIONARY试验的探索性队列为研究低eGFR患者提供了重要的机会。这些患者通常处于肾功能恶化的早期阶段，因此对新型治疗药物的反应可能更为敏感。通过纳入这些患者，VISIONARY试验能够更全面地评估sibeprenlimab在不同肾功能状态下的疗效和安全性，为未来的治疗策略提供依据。

在过去的Ⅱ期ENVISION试验中，sibeprenlimab已被证实能够显著降低24小时尿蛋白-肌酐比值，并减缓eGFR的下降趋势。这些结果为VISIONARY试验提供了重要的支持，并促使美国食品药品监督管理局（FDA）在2024年授予sibeprenlimab突破性疗法地位。VISIONARY试验的进一步研究将验证这些发现，并提供更全面的数据，以支持sibeprenlimab在临床中的广泛应用。

#### 潜在的临床意义

IgA肾病的治疗仍然面临诸多挑战，尤其是对于那些对传统辅助治疗反应不佳的患者。当前的辅助治疗主要依赖于RAS抑制剂，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻断剂（ARBs），以及SGLT2i。尽管这些药物在一定程度上能够减缓疾病进展，但它们主要针对肾小球损伤，而非疾病的免疫驱动因素。因此，寻找能够干预免疫系统异常反应的药物，如APRIL抑制剂，成为治疗IgA肾病的重要方向。

sibeprenlimab作为一种APRIL选择性抑制剂，能够有效减少Gd-IgA1的生成和免疫复合物的形成，从而降低对肾小球的损害。在ENVISION试验中，sibeprenlimab已被证明在降低蛋白尿和减缓肾功能下降方面具有显著效果。VISIONARY试验将进一步验证这些效果，并探索其在更广泛患者群体中的应用潜力。此外，VISIONARY试验的探索性队列将提供关于sibeprenlimab在低eGFR患者中的疗效和安全性的额外信息，这将有助于制定更个性化的治疗方案。

#### 未来研究方向

随着对IgA肾病发病机制的深入研究，越来越多的治疗策略开始关注免疫系统的干预。APRIL作为这一过程中的关键因子，其抑制剂的开发和应用成为当前研究的热点。VISIONARY试验的结果不仅将为APRIL抑制剂的临床应用提供依据，还将推动IgA肾病治疗领域的进一步发展。未来的研究可能会探索其他免疫调节剂或联合治疗方案，以进一步提高治疗效果并减少副作用。

此外，VISIONARY试验还为评估sibeprenlimab与其他药物（如SGLT2i）的协同作用提供了机会。已有研究表明，SGLT2i在IgA肾病患者中具有肾脏保护作用，特别是在与RAS抑制剂联合使用时。因此，VISIONARY试验的结果可能有助于确定sibeprenlimab与SGLT2i联合使用的潜在益处，并为未来的治疗方案提供数据支持。

#### 结论

VISIONARY试验是一项重要的Ⅲ期临床试验，旨在评估sibeprenlimab在IgA肾病患者中的疗效和安全性。该试验覆盖了广泛的患者群体，包括不同地理区域、种族和性别，这有助于提高研究结果的适用性。试验的主要终点和次要终点的设计全面，能够提供关于sibeprenlimab对蛋白尿、肾功能和免疫复合物形成等多方面的数据。随着试验的推进，VISIONARY的结果将为IgA肾病的治疗提供新的思路，并可能推动APRIL抑制剂在临床中的广泛应用。