《The Lancet Infectious Diseases》：Reconsidering the clinical assessment of resistance to slowly eliminated antimalarial drugs in high-transmission settings
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抗疟药疗效监测中传统方法存在灵敏度低、成本高等问题，本文提出基于药代动力学和PCR检测的快速筛查方法，通过追踪3周内接受完整治疗的疟疾患者，结合血药浓度和寄生虫载量分析，可更高效地早期发现缓效抗疟药（如 lumefantrine）的耐药性。该方法简化操作流程，提升高传播区耐药监测灵敏度。
Nicholas J White | James A Watson
泰国曼谷玛希隆大学-牛津热带医学研究组，热带医学院
摘要
治疗效果监测（Therapeutic Efficacy Surveillance, TES）是目前世界卫生组织（WHO）推荐的评估抗疟疾治疗体内效果的方法。然而，TES存在诸多局限性：它需要大量的资源和技术支持，成本高昂，只能在少数地点进行，且样本量不足，因此难以有效检测新出现的抗药性。在高传播率的地区，TES往往会高估治疗失败的情况，而忽视了由再感染引起的早期复发，而这正是对抗缓慢消失的抗疟疾药物产生抗药性的关键特征。我们提出了一种替代方法。在监测点，应记录过去3周内接受过完整青蒿素联合疗法治疗的有症状疟疾患者的比例。如果这一比例超过某个阈值（暂定为5%），则应对这些患者采集毛细血管血样进行药物浓度检测，并通过PCR技术鉴定和量化疟原虫。抗药性的定义是在存在治疗药物水平的情况下，仍通过PCR检测到疟原虫的存在。这种方法还便于进行全基因组关联研究，以疟原虫密度作为表型指标，并根据药物水平进行调整。与TES相比，我们提出的方法更为简单、易于实施、成本更低、敏感性更高、更具普遍适用性，能够更准确地识别和描述对抗缓慢消失的抗疟疾药物产生的抗药性。
引言
“常规监测抗疟疾药物的效果对于有效管理和检测抗药性至关重要”，这是世界卫生组织全球疟疾项目网站对治疗效果监测（TES）研究的介绍语。
1显然，监测抗疟疾治疗效果至关重要，尤其是在东非已经出现青蒿素抗药性的情况下。2我们认为，尽管现有方法在低传播率地区能够较好地监测已存在的抗药性，但在高传播率地区，这些方法对于早期发现新出现的抗药性来说灵敏度不足，存在重大局限性。本文重点关注对抗缓慢消失的抗疟疾药物（特别是氯喹）的抗药性的检测。
章节摘录
早期检测青蒿素联合疗法的抗药性至关重要
青蒿琥酯-氯喹是目前最重要的抗疟疾药物，每年全球有超过5亿人次使用该药物。如果青蒿琥酯-氯喹的治疗效果丧失，将对当前的疟疾控制工作及根除疟疾的目标造成重大打击。替代药物的成本更高。目前，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中的青蒿素抗药性已在湄公河次区域广泛存在3，并且最近在东非和非洲之角地区也开始出现并扩散。
高传播率地区抗疟疾药物抗药性的检测方法
在疟疾高发地区，5岁以下的儿童承受着主要的疟疾负担。在传播最为严重的情况下，幼儿每天可能面临多达三次的疟原虫感染风险。因此，在接受高效、快速消失的抗疟疾药物（如青蒿素衍生物）治疗后，再感染几乎是不可避免的，而且传播率越高，再感染发生得越早。
早期识别抗药性的药代动力学方法
鉴于这些不确定性，是否有一种更好的方法来识别新出现的氯喹抗药性或任何对抗缓慢消失的抗疟疾药物的抗药性呢？与其最初采用以患者为中心的评估方法（该方法关注病情复发情况，并受多种因素影响，如年龄、免疫力、地理位置、寄生虫负荷、服药依从性、药代动力学以及寄生虫敏感性），不如采用一种操作更简单、更为被动的方法。
讨论
尽管TES研究已经标准化，并且通常能从监测点提供多年的纵向数据34，但它们成本高昂、实施难度大，在识别新出现的抗疟疾药物抗药性方面效果不佳。如果没有伴随的体外评估或药物浓度测量，TES研究只能提出可能性的抗药性结论，而无法确诊。在低传播率地区，TES研究具有一定作用，但在高传播率地区，其信息价值有限。
致谢
NJW是由Wellcome Trust资助的主要研究员（项目编号：093956/Z/10/C）。JAW是由Wellcome Trust资助的Sir Henry Dale研究员（项目编号：223253/Z/21/Z）。我们非常感谢玛希隆大学-牛津研究组的同事们对这些研究想法的贡献。
