多基因评分与重度抑郁症患者的抗抑郁治疗结果：一项重要的综合性综述

《Neuroscience Applied》：Polygenic scores and antidepressant treatment outcomes in major depression: a critical integrative review

抑郁症多基因评分（PGS）与治疗反应的关系研究。整合39项研究，发现MDD-PGS每增加1个标准差，非缓解风险提高10%-14%，SCZ-PGS在单胺能药物治疗中显著增加耐药性（OR=2.23），BD-PGS与锂盐增强治疗有效（HR=1.52），ADHD-PGS关联治疗抵抗（OR=1.09-1.10）。心血管-PGS（CAD/stroke）通过白质高信号（WMH）间接使治疗抵抗风险翻倍，炎症-PGS（CRP）显示药物-基因交互作用。研究强调需整合多组学数据、临床变量及精准药物设计以提升预测效能，同时指出当前研究存在欧洲人群偏倚、终点定义不统一及样本量不足等问题。

　　抑郁是一种复杂的神经精神疾病，影响全球数百万人的生活质量。尽管抗抑郁药物在治疗中发挥着重要作用，但不同个体对治疗的反应存在显著差异。这种差异不仅源于个体对药物的代谢不同，还可能与遗传因素密切相关。近年来，随着基因组学研究的深入，科学家们发现，一些常见的基因变异可能与抑郁治疗反应相关，这些变异的综合效应可以通过“多基因评分”（Polygenic Scores, PGS）进行量化。本文综述了现有研究，探讨了PGS如何影响抗抑郁药物治疗效果，并分析了其在不同人群和治疗方式中的表现。

多基因评分是一种统计方法，通过整合多个常见基因变异的信息，来预测个体对某种疾病的遗传风险。研究者们发现，某些PGS与抑郁治疗反应之间存在显著关联。例如，MDD-PGS（抑郁症多基因评分）在多个欧洲研究中被证明与抗抑郁药物治疗效果密切相关，每增加一个标准差，非缓解风险提高约10%-14%。这一发现表明，虽然每个基因变异的效应较小，但它们的累积效应可能对治疗反应产生一定影响。此外，研究还发现，精神分裂症的PGS（SCZ-PGS）在使用单胺类药物单药治疗时，可能对治疗效果产生负面影响，但在接受电休克治疗（ECT）或锂盐辅助治疗时，可能对改善症状有帮助。双相情感障碍的PGS（BD-PGS）则显示出在锂盐辅助治疗和ECT中对治疗反应的预测能力，而注意力缺陷多动障碍的PGS（ADHD-PGS）与治疗抵抗性抑郁（TRD）存在可靠关联。

心血管疾病和中风的PGS同样与抗抑郁药物疗效存在关联。研究发现，这些PGS可能降低抗抑郁药物的有效性，并增加TRD的风险。尽管单个PGS通常只能解释不到1%的治疗结果变异，但通过整合药代动力学变异、炎症标志物和临床协变量的多组学模型，可以将解释力提升至8%-12%。这一发现为个性化医疗提供了新的视角，表明通过综合多种生物标志物，可能更有效地预测治疗反应。

然而，尽管PGS在抑郁症治疗反应预测中显示出一定的潜力，其临床应用仍面临诸多挑战。首先，大多数研究主要集中在欧洲人群，这可能导致PGS在其他种族群体中的适用性受限。其次，不同研究中对治疗反应的定义存在差异，如“反应”、“缓解”、“抵抗”等，这限制了对结果的综合分析。此外，样本量的大小和研究设计的多样性也对结果的可重复性提出了挑战。因此，未来的研究需要更加关注多族裔样本的收集，统一治疗反应的定义，并采用更全面的多组学方法。

从实际应用的角度来看，PGS可以作为抑郁症治疗的辅助工具，帮助医生更精准地选择治疗方案。例如，结合MDD-PGS和BD-PGS的复合模型可能有助于识别适合锂盐辅助治疗或神经调控治疗的患者，从而减少无效的抗抑郁药物试验。此外，PGS还可以用于指导炎症调控或心血管健康改善的辅助治疗策略，这些策略可能对某些患者群体更为有效。然而，目前的PGS尚未达到可以单独用于临床决策的精度，因此更合理的应用可能是将其与已有的临床指标结合，以提供更全面的治疗评估。

在方法学上，PGS的研究仍需进一步优化。首先，应加强对非欧洲人群的研究，以确保PGS的普遍适用性。其次，治疗反应的定义需要更加统一，以便进行有效的荟萃分析。此外，研究者还应考虑药物代谢相关的基因变异，以避免PGS与治疗暴露之间的混淆。最后，未来的PGS研究应更加注重生物学功能的解释，而不仅仅是统计关联，这样可以更好地理解基因变异如何影响治疗反应。

综上所述，PGS在抑郁症治疗反应预测中显示出一定的潜力，但仍需进一步研究和优化。随着多组学技术的发展和研究方法的改进，PGS有望成为个性化医疗的重要工具，帮助医生更精准地选择治疗方案，提高治疗效果。然而，PGS的广泛应用仍需克服当前的研究局限，包括样本多样性、定义统一性和生物学机制的深入解析。只有通过全球合作、多组学整合和严格的方法学标准，PGS才能真正实现其在临床中的价值。