RUNX1C异构体调节BTG2表达以促进急性髓系白血病（AML）的示意图模型…… 开放获取

《Blood Cancer Discovery》：Schematic model of RUNX1C isoform regulating BTG2 expression to promote AML... Open Access

化疗耐药与RUNX1C异构体调控的BTG2轴在AML中的机制研究。通过配对RNA测序发现AML复发患者RUNX1C高表达，其P2启动子DNA甲基化增强，抑制RUNX1A/B表达。机制研究表明RUNX1C的N端区域通过结合BTG2启动子，诱导BTG2表达，导致rRNA去腺苷化，减少蛋白质合成并促进细胞周期G0期停滞。CRISPR敲除BTG2或RNA靶向抑制RUNX1C可逆转化疗耐药，动物模型证实RNA靶向疗法可增强剂量依赖性疗效。研究首次阐明RUNX1C异构体通过BTG2轴调控化疗耐药的分子机制，为AML治疗提供新靶点。

　　在研究急性髓系白血病（AML）化疗耐药性时，科学家们发现了一种特殊的RNA异构体——RUNX1C，它在AML复发时显著上调。RUNX1C是一种与RUNX1基因相关的长异构体，其独特的N端区域被发现对化疗耐药性起着关键作用。通过一系列实验，研究人员揭示了RUNX1C如何通过调控特定的靶基因（如BTG2）来促进白血病细胞进入静止状态，从而增强其对化疗药物的抵抗能力。

RUNX1C的上调与AML细胞在化疗后进入静止状态有关。静止状态是细胞在特定条件下暂停分裂的一种状态，这种状态有助于细胞逃避治疗。研究人员通过使用CRISPR等基因编辑技术，发现RUNX1C的表达上调会导致细胞进入静止状态，并且通过调控BTG2的表达进一步影响了细胞的代谢过程。BTG2作为一种调控RNA去腺苷酸化的因子，其表达上调会减少rRNA的长度，从而降低蛋白质合成效率，促进细胞静止状态的形成。这种机制与AML细胞的耐药性密切相关，因为静止细胞通常对化疗药物具有更高的耐受性。

进一步研究显示，RUNX1C的上调不仅影响了细胞的静止状态，还通过调控其他基因如IFITM1、IFITM2和IFITM3等，促进了炎症反应，这些基因与AML的不良预后和耐药性有关。这表明RUNX1C在AML耐药性中的作用不仅仅是通过直接调控BTG2，还可能涉及其他机制，例如调控炎症反应和细胞代谢。

此外，研究还发现，针对RUNX1C的RNA靶向治疗可以有效增强AML细胞对化疗药物的敏感性。通过使用RNA干扰技术，如CRISPR和antisense oligonucleotides（ASO），研究人员成功地降低了RUNX1C的表达，从而使得AML细胞重新进入细胞周期并提高了对化疗药物的反应。这些发现为AML治疗提供了新的策略，即通过RNA靶向技术来抑制RUNX1C的表达，以增强化疗疗效并减少复发。

研究还探讨了RUNX1C在AML细胞耐药性中的分子机制。RUNX1C通过其独特的N端区域调控了细胞的转录程序，其中BTG2是关键的靶基因。BTG2不仅促进了细胞的静止状态，还通过去腺苷酸化作用减少了rRNA的长度，从而降低了蛋白质合成效率。这种机制有助于AML细胞在化疗期间维持耐药性，同时又能够在药物清除后恢复活性。

通过这些研究，科学家们不仅揭示了RUNX1C在AML耐药性中的重要性，还发现了RNA靶向治疗在AML中的潜在应用。RUNX1C的表达上调通常与AML细胞的静止状态和耐药性相关，而其表达的下调则可能使AML细胞对化疗药物更加敏感。这一发现为AML的治疗提供了新的思路，即通过调控RUNX1C的表达来改善化疗效果。

总的来说，RUNX1C在AML耐药性中的作用是通过其独特的N端区域调控BTG2等基因的表达，从而促进细胞进入静止状态并减少蛋白质合成。这种机制在AML复发中起着关键作用，而针对RUNX1C的RNA靶向治疗则可能成为一种新的治疗策略，以克服AML的耐药性并提高治疗效果。