成人肥胖药物疗法的疗效与安全性：一项系统性回顾与网络Meta分析

《Nature Medicine》：A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of pharmacological treatments for obesity in adults

为解决肥胖患病率激增及现有治疗策略局限性问题，研究人员开展了一项系统性回顾与网络Meta分析，全面评估了欧洲批准的六种肥胖管理药物（OMMs）在减轻体重及改善肥胖相关并发症方面的疗效与安全性。结果显示，所有OMMs均显著优于安慰剂，其中司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）减重效果尤为突出（TBWL% >10%），并分别展现出对心血管事件、2型糖尿病（T2D）缓解、心力衰竭住院（HHF）减少、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）等并发症的显著改善作用。此研究为个体化选择OMMs提供了高级别证据支持，对临床实践具有重要指导意义。

　　

全球肥胖患病率正以前所未有的速度增长，预计到2030年，全球将有30亿成年人受到超重或肥胖的影响，这一数字远高于2010年的16亿。肥胖不仅是一种慢性疾病，更是代谢性疾病、心血管疾病、癌症及全因死亡率上升的重要驱动因素。尽管生活方式干预被推荐为肥胖治疗的一线方案，但其长期效果和患者依从性往往有限。肥胖的生物学机制复杂，涉及遗传易感性、神经激素信号紊乱（如下丘脑功能异常）及食欲调节激素改变等，这使得单纯依靠饮食和运动难以实现长期体重维持。因此，结合药物治疗或代谢性减重手术（MBS）的综合管理策略成为当前指南的重要推荐，特别是对于高风险人群。

在此背景下，欧洲肥胖研究学会（EASO）制定了首个基于GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）标准的肥胖药物治疗算法。为了给该算法提供坚实证据基础，研究人员在《Nature Medicine》上发表了这项系统性回顾与网络Meta分析（NMA），旨在全面评估截至2025年1月31日欧洲可用的所有肥胖管理药物（OMMs）在减轻体重和改善肥胖相关并发症方面的疗效与安全性。

研究团队对Medline和Embase数据库进行了系统性检索，最终纳入56项随机对照试验（RCTs），共涉及60,307名患者（32,598名接受OMMs治疗，27,709名接受安慰剂）。分析的药物包括奥利司他（orlistat）、纳曲酮/安非他酮（naltrexone/bupropion）、利拉鲁肽（liraglutide）、芬特明/托吡酯（phentermine/topiramate）、司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）。研究的主要终点是研究结束时总体重减轻百分比（TBWL%），次要终点包括不同时间点的体重减轻、血脂、血压、糖化血红蛋白（HbA_1c）、空腹血糖（FPG）、心理健康、严重不良事件（SAEs）、生活质量、心血管发病率和死亡率、肥胖相关并发症的缓解以及全因死亡率。

研究方法概述

本研究遵循PRISMA（系统评价和Meta分析的首选报告项目）指南，检索了截至2025年1月31日的相关RCTs。纳入标准为持续时间≥48周、比较OMMs与安慰剂或其他OMMs的试验。使用Cochrane偏倚风险评估工具评价研究质量。主要采用网络Meta分析（NMA）比较不同OMMs的疗效，当RCTs数量不足时辅以传统Meta分析。使用GRADE方法评估证据质量。分析涵盖了总体人群以及根据基线合并症（如心血管疾病、心力衰竭、前驱糖尿病、2型糖尿病、MASLD、OSAS、膝骨关节炎）预设的亚组。

研究结果

体重减轻效果

所有OMMs在研究终点时均显示出比安慰剂显著更大的TBWL%（P < 0.0001）。替尔泊肽的减重效果最为显著（安慰剂校正后的WMD为16.2%），其次是司美格鲁肽（11.9%）。只有这两种药物实现了超过10%的TBWL%。在52周和104周的时间点，结果与终点分析相似。腰围和BMI的减少也与TBWL%的结果一致。此外，与安慰剂相比，接受OMMs治疗的患者达到≥5%、≥10%、≥15%、≥20%和≥25%体重减轻目标的概率显著更高，其中替尔泊肽在达到≥25%TBWL方面的优势尤为突出（OR=33.8）。

对代谢参数和血压的影响

在血糖控制方面，替尔泊肽对HbA_1c的降低作用显著优于其他OMMs。司美格鲁肽和利拉鲁肽则与空腹血糖（FPG）的显著降低相关。在血脂方面，奥利司他对总胆固醇的降低作用最显著，而司美格鲁肽、芬特明/托吡酯、奥利司他和利拉鲁肽均能显著降低甘油三酯水平。多数OMMs对血压有积极影响，但纳曲酮/安非他酮与收缩压的显著升高相关。

对肥胖相关并发症的影响

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  2型糖尿病（T2D）与前驱糖尿病：司美格鲁肽和替尔泊肽在T2D患者中显示出显著的HbA_1c和FPG降低，并带来较高的T2D缓解率。在前驱糖尿病亚组中，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽均能有效降低进展为T2D的风险，并提高血糖恢复正常的机会。
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  心血管疾病（CVD）：在已确诊CVD的患者中，司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件（MACE）和急性心肌梗死的风险，并降低了全因死亡率。纳曲酮/安非他酮也降低了全因死亡率和心血管死亡率，但对MACE无显著影响。
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  心力衰竭（HHF）：在心力衰竭患者中，司美格鲁肽和替尔泊肽均显著降低了HHF风险，并改善了堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分和6分钟步行测试距离。
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  代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）：替尔泊肽在MASH患者中表现出比司美格鲁肽更优的减重效果，并与更高的MASH缓解率、肝纤维化改善（至少一个阶段）以及AST、ALT、肝脏硬度和肝脏脂肪含量的显著降低相关。
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  阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）：替尔泊肽治疗显著降低了呼吸暂停低通气指数（AHI），并提高了OSAS缓解率。
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  膝骨关节炎（KOA）：司美格鲁肽能显著减轻膝骨关节炎患者的疼痛并改善身体功能（通过WOMAC量表评估），而利拉鲁肽未显示出显著效果。

安全性与其他结局

所有OMMs均未显示与自杀企图或抑郁症风险显著增加相关，纳曲酮/安非他酮甚至与抑郁症风险降低相关。司美格鲁肽与较低的全因死亡率风险相关。除纳曲酮/安非他酮外，其他OMMs的严重不良事件（SAEs）风险与安慰剂相比无显著差异。治疗中断率在各组间相似。关于生活质量（QoL）的数据有限，但司美格鲁肽和纳曲酮/安非他酮在部分QoL量表上显示出轻微改善。停药后的体重反弹数据显示，停止OMMs治疗后会出现显著的体重回升。

研究结论与意义

本网络Meta分析证实，目前可用的肥胖管理药物（OMMs）在减轻体重和改善多种肥胖相关并发症方面均有效且总体安全，但不同药物在不同领域的优势存在差异。替尔泊肽和司美格鲁肽在减重和改善多种代谢及并发症（如T2D、HHF、MASH、OSAS）方面表现出色，而其他药物如奥利司他在调脂方面有特定优势。研究结果强调整合考虑患者具体的并发症情况来个体化选择OMMs的必要性，并为EASO最新治疗算法提供了关键证据。此外，研究也揭示了长期坚持治疗的重要性，因为停药会导致体重反弹和并发症风险回升。未来研究需要更多关注长期安全性、不同人群（如极高BMI者）的疗效以及生活质量等患者报告结局。这项研究标志着肥胖治疗从单纯关注体重减轻转向以并发症为导向的个体化综合管理迈出了重要一步。