Acoltremon 0.003%眼药水用于干眼症的症状治疗：COMET-2和COMET-3三期关键研究结果

《Ophthalmology》：Acoltremon Ophthalmic Solution 0.003% for Signs and Symptoms of Dry Eye Disease: Results of Phase 3 Pivotal Studies COMET-2 and COMET-3

干眼病治疗药物acollectromon（TRPM8激动剂）在两项III期临床试验（COMET-2和COMET-3）中显示显著安全性和疗效，主要终点为≥10mm的泪液分泌增加比例（COMET-2:42.6% vs 8.2%, COMET-3:53.2% vs 14.4%），次要终点显示症状评分（SANDE）和角膜染色（tCFS）的改善，安全性良好仅轻微灼热感。

　　干眼症（Dry Eye Disease, DED）是一种常见的慢性眼表疾病，影响全球5%至50%的人群，具体比例因诊断标准而异。该病的主要特征是泪膜和/或眼表的失衡，导致泪液不稳定、高渗状态、眼表炎症与损伤以及神经感觉异常等病理生理过程。干眼症的治疗策略通常包括人工泪液、抗炎药物和促进泪液分泌的药物，其中针对神经感觉系统的干预逐渐受到关注。TRP（瞬时受体电位）受体家族中的TRPM8（TRP melastatin 8）通道在调节基础泪液分泌中发挥重要作用，其被激活可引发眼表的神经反应，进而促进泪液生成。因此，TRPM8激动剂被视为一种有前景的治疗选择。

AColtremon（0.003%）是一种新型的TRPM8激动剂，被设计用于改善干眼症患者的症状和体征。在COMET-2和COMET-3两项双盲、随机、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，AColtremon的疗效和安全性得到了全面评估。两项研究均纳入了符合特定标准的成年患者，这些患者在6个月内被诊断为干眼症，并且在至少一只眼中表现出特定的眼表损伤和症状。研究结果显示，AColtremon在促进泪液分泌和减轻干眼症状方面表现出显著优势，这为它作为干眼症治疗药物的潜力提供了坚实的临床证据。

在COMET-2和COMET-3研究中，AColtremon的疗效得到了验证。主要终点是评估在第14天时，与安慰剂相比，达到至少10毫米泪液分泌增加的受试者比例。结果显示，AColtremon组在COMET-2中达到了42.6%，而在COMET-3中达到了53.2%，相比之下，安慰剂组分别仅为8.2%和14.4%。这些差异在统计学上具有显著性（P < 0.0001），表明AColtremon在促进泪液分泌方面具有明显效果。此外，次要终点评估了干眼症状的改善情况，包括第28天全球SANDE评分的变化。在COMET-2中，AColtremon组的全球SANDE评分显著降低（LS均值差为–5.1 mm，P = 0.0138），而在COMET-3中虽然观察到数值上的改善，但统计学意义未达到。这些结果进一步支持了AColtremon在改善干眼症状方面的潜力。

在两项研究中，AColtremon还显示出在不同时间点（第1天、第14天和第90天）的泪液分泌改善，均优于安慰剂。对于所有次要终点，AColtremon在促进泪液分泌和减少症状评分方面均表现出优越性。值得注意的是，尽管AColtremon在某些时间点的数值改善优于安慰剂，但由于统计检验策略的层级性，这些差异在某些研究中未达到显著性水平。然而，这些数据仍提供了有价值的临床见解，表明AColtremon可能在改善干眼症状方面具有广泛的潜力。

在安全性方面，AColtremon在两项研究中均表现出良好的耐受性。最常见的眼部不良反应是滴眼时的轻微烧灼感或刺痛感，其发生率在AColtremon组分别为53.0%和50.9%，而在安慰剂组分别为3.8%和2.6%。尽管这一不良反应的发生率较高，但大多数事件都被评定为轻微，且只有极少数患者因此停药。此外，其他不良事件的发生率均较低，且未与研究药物相关。这表明AColtremon具有较好的安全性，能够为患者提供有效的治疗，同时减少副作用的发生。

AColtremon的机制作用基于TRPM8通道的激活，这一通道主要存在于角膜和上眼睑的冷感受神经元中。TRPM8对温度变化和渗透压变化极为敏感，当环境刺激如角膜的冷却或局部蒸发发生时，TRPM8通道的激活可触发神经信号传递，进而促进泪液分泌。研究表明，TRPM8功能的障碍与干眼症的病理过程密切相关，因此通过激活TRPM8通道来增强基础泪液分泌，可能是一种有效的治疗策略。AColtremon作为一种选择性TRPM8激动剂，能够在不激活其他TRP通道的情况下，有效地促进泪液分泌，从而减少患者的不适感和眼表损伤。

在两项研究中，AColtremon的疗效不仅体现在泪液分泌的改善上，还体现在对多种症状评分的改善。这些评分包括全球SANDE评分、眼干评分（EDS-VAS）和眼部不适评分（ODS-VAS），均显示出AColtremon在减轻患者主观症状方面的优势。此外，探索性终点如角膜荧光素染色和结膜染色评分的改善也支持AColtremon的治疗效果。这些数据表明，AColtremon不仅能够促进泪液分泌，还可能在减轻眼表损伤方面发挥积极作用。

尽管AColtremon在两项研究中均表现出良好的疗效和安全性，但研究仍存在一定的局限性。例如，缺乏2个月的随访，可能限制了对长期疗效的评估；研究中限制了人工泪液的使用，这可能影响对AColtremon在真实临床环境中的表现；以及研究未纳入需要长期治疗的睑板腺功能障碍患者，这可能影响对特定人群的治疗效果评估。此外，研究样本量虽然足够分析主要和次要终点，但更大的样本量可能有助于更精确地评估症状终点，尤其是在症状评分中可能存在信号与噪音的比例较低的情况。

综上所述，AColtremon作为一种新型的TRPM8激动剂，在两项Ⅲ期临床试验中均显示出显著的疗效和良好的安全性。它不仅能够有效促进泪液分泌，还能够减轻干眼症患者的多种症状，这为其作为干眼症治疗药物提供了有力的支持。未来的研究可以进一步探讨其在更广泛人群中的应用，以及在长期治疗中的效果和安全性。同时，对于研究中未涉及的特定患者群体，如合并睑板腺功能障碍的患者，进一步的临床试验也是必要的，以全面评估AColtremon的治疗潜力。