揭示使用大麻者在大麻线索反应性方面的性别差异

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Unravelling gender differences in cannabis cue-reactivity in individuals who use cannabis

本研究探讨规律大麻使用者及对照组女性神经 cue-反应性别差异，发现女性在右侧梨状皮层和苍白球 cue-反应较弱，且 session-induced 的缓解和奖励渴望与这些脑区反应正相关，CUD严重程度仅与女性前中央回反应相关。

　　本研究探讨了大麻使用障碍（CUD）在性别方面的差异。尽管男性总体上更容易发展为CUD，但女性往往在初次使用后更快地进入CUD阶段，并且在寻求治疗时表现出更严重的心理症状。尽管这些临床现象已被广泛观察，但关于性别差异背后神经机制的研究仍然有限。因此，本研究旨在调查常规使用大麻的人群与非使用人群在神经提示反应（cue-reactivity）和实验过程中产生的渴求变化（session-induced craving）方面的性别差异，同时分析神经提示反应、渴求程度与大麻使用特征之间的性别特异性关联。

研究纳入了66名常规使用大麻的人（其中27名为女性），他们每周使用大麻2至7天；以及71名非使用人群（其中31名为女性）。所有参与者都完成了功能性磁共振成像（fMRI）大麻提示反应任务，该任务涉及对与大麻相关和中性图像的暴露。渴求程度通过两次使用“大麻渴求问卷”（MCQ）进行测量，该问卷涵盖与失去控制、缓解负面情绪、预期积极结果以及使用意图相关的渴求。为了评估实验过程中产生的渴求变化，研究者计算了实验结束时的渴求程度与实验开始时的渴求程度之间的差值。

研究结果表明，使用大麻的女性在右岛叶和豆状核区域表现出较弱的神经提示反应，这一模式与非使用人群相反。在女性中，但非男性，实验过程中产生的缓解渴求和奖励渴求与右顶叶皮层、小脑和中央前回的提示反应呈正相关。此外，大麻使用严重程度仅在女性中与中央前回的提示反应相关。这些发现强调了神经反应、渴求程度和大麻使用严重程度之间复杂的性别差异，突显了开展性别针对性研究的必要性，以填补对CUD发展和治疗理解中的关键空白。

性别差异在SUD中的作用至关重要。研究表明，在非CUD的SUD人群中，男性通常表现出更强的提示反应，这可能与性别相关的社会文化因素有关。然而，这些性别差异在严重程度更高的SUD人群中似乎并不明显。目前，关于大麻使用障碍中性别差异的研究仍显不足。已有两项相对较大的研究并未发现大麻提示反应中的性别差异，但这些研究并未探讨提示反应后渴求变化的性别差异。一项较小的研究在16名CUD患者和16名对照组中发现，大麻提示反应引起的渴求没有性别差异，但未对神经提示反应进行分析。另一项研究在112名CUD患者（其中58名为男性）中也未发现神经提示反应的性别差异，但结果显示女性在大麻提示反应任务后表现出更强的渴求增加。有趣的是，主观和神经提示反应之间的关联可能因性别而异。具体而言，大麻提示反应引起的渴求与女性的岛叶提示反应呈正相关，而与男性则呈负相关。尽管证据有限且有时相互矛盾，但可能存在性别差异在主观结果（如渴求）中比在神经反应（如脑激活）中更为明显。例如，已有研究显示，女性在大麻提示反应后表现出更强的渴求增加，这可能与神经反应模式不同。值得注意的是，早期关于大麻使用者的研究并未包含对照组，这限制了区分CUD特定性别差异的能力。

本研究的一个重要目标是探讨常规使用大麻的人群与非使用人群之间在神经提示反应方面的性别差异。研究假设，由于之前的研究未发现明显的神经提示反应差异，因此在常规使用大麻的人群中可能不会出现显著的组间差异。研究的次要目标包括三个部分：首先，探讨使用MCQ测量的实验过程中产生的渴求变化的性别差异，MCQ区分了与无法控制大麻使用相关的渴求（MCQ compulsiveness）、与预期从戒断或负面情绪中获得缓解相关的渴求（MCQ emotionality）、与预期从使用大麻中获得积极结果相关的渴求（MCQ expectancy）以及与使用意图和计划相关的渴求（MCQ purposefulness）。基于之前的研究，我们预计在女性中，与奖励和使用意图相关的渴求变化会比男性更显著。其次，探讨神经提示反应与实验过程中产生的渴求变化之间的性别差异。根据以往研究，假设男性中与奖励渴求相关的实验过程中变化会与纹状体的提示反应呈正相关，而女性则不会。相反，女性中与奖励渴求相关的实验过程中变化可能与岛叶的提示反应呈正相关，与眶额叶皮层的提示反应呈负相关，而男性则不会。由于本研究具有探索性，我们并未对性别差异在神经提示反应与强制性、缓解或目的性渴求之间的关联提出具体假设。第三，探讨大麻使用特征与神经提示反应之间的性别差异。我们假设随着大麻使用严重程度的增加，性别差异在神经提示反应中会逐渐减小。

本研究结合了两项使用相似大麻提示反应任务的fMRI研究的数据。研究过程获得了阿姆斯特丹大学医学中心（Academic Medical Center of the University of Amsterdam）的本地医学伦理委员会（METC_2008_100）的批准，以及阿姆斯特丹大学社会科学与行为科学伦理委员会（2015-DP-6387）的批准。第二项研究作为第一项研究的复现进行设计。研究者在实验过程中记录了所有参与者的脑活动，并通过MCQ测量了他们的主观渴求程度。数据的收集和处理均遵循严格的伦理标准，所有参与者在实验前都签署了知情同意书。

在分析过程中，研究者对数据进行了预处理，排除了不符合条件的参与者。共有5名参与者因无法提供fMRI提示反应任务的数据被排除，另有9名参与者因其他原因被剔除：6名因fMRI预处理过程中出现错误，1名因大脑顶叶皮层信号严重丢失，2名因尿检中发现MDMA或可卡因阳性。因此，在最终的分析样本中，大麻使用组包含66名参与者（27名女性），非使用组包含71名参与者（31名女性）。

研究结果表明，女性在大麻提示反应任务中表现出较弱的神经激活模式，尤其是在右岛叶和豆状核区域，而男性则表现出较强的激活。这一模式与非使用人群的反应相反。在女性中，实验过程中产生的缓解渴求和奖励渴求与右顶叶皮层、小脑和中央前回的提示反应呈正相关，而在男性中未观察到这一现象。此外，大麻使用严重程度仅在女性中与中央前回的提示反应相关。这些发现揭示了神经反应、渴求程度和大麻使用严重程度之间复杂的性别差异，表明性别因素在CUD的发展和治疗中具有重要作用。

研究进一步探讨了不同类型的渴求与神经提示反应之间的关系。例如，缓解渴求可能与某些脑区的提示反应更为相关，而奖励渴求则可能与另一些脑区的提示反应存在联系。这些差异可能与性别相关的社会文化因素有关，也可能与个体的生理特征有关。此外，研究还发现，女性在实验过程中产生的渴求变化可能与特定的脑区激活模式相关，而男性则可能表现出不同的模式。这些发现为理解CUD中的性别差异提供了新的视角，并为未来的性别针对性研究奠定了基础。

本研究的结果表明，性别差异在CUD的神经机制中可能具有重要意义。尽管男性总体上表现出更高的大麻使用率，但女性在发展为CUD的过程中表现出更快的速度，并且在治疗时表现出更严重的心理症状。这可能与女性对大麻的奖励效应更为敏感有关。此外，女性可能更容易受到大麻的神经毒性影响，并且在戒断过程中表现出更强的缓解渴求。这些现象可能与女性在社会文化环境中的角色和行为模式有关。因此，理解这些性别差异对于制定有效的干预措施和治疗策略至关重要。

本研究的发现强调了神经反应、渴求程度和大麻使用特征之间复杂的相互作用。例如，女性在大麻提示反应任务中表现出的神经激活模式可能与男性不同，这可能反映了性别在神经可塑性和行为模式上的差异。此外，实验过程中产生的渴求变化可能与不同的脑区激活模式相关，这可能进一步揭示了性别在CUD发展中的作用。因此，未来的研究应更加关注性别因素在神经机制中的影响，并探索如何通过性别针对性的方法来改善CUD的干预和治疗效果。

本研究的结果还表明，性别差异在CUD的神经反应和主观渴求之间可能存在不同的表现。例如，女性在实验过程中产生的渴求变化可能与岛叶的提示反应更为相关，而男性则可能与纹状体的提示反应更为相关。这可能反映了性别在大脑奖励系统中的不同作用机制。因此，未来的研究应进一步探讨这些差异，并分析它们如何影响CUD的发展和治疗效果。

此外，本研究还发现，随着大麻使用严重程度的增加，性别差异在神经提示反应中的表现可能逐渐减弱。这可能意味着，严重的CUD可能使个体的神经反应模式趋于一致，而轻度使用者则可能表现出更明显的性别差异。这一发现为理解CUD的发展轨迹提供了新的视角，并强调了在不同严重程度的CUD患者中开展性别针对性研究的重要性。

本研究的局限性在于，尽管对大麻使用障碍人群进行了较全面的分析，但研究样本的多样性仍然有限。此外，尽管使用了MCQ来测量不同类型的渴求，但该问卷可能无法完全捕捉到所有可能的渴求类型。因此，未来的研究应进一步优化测量工具，并探索更多维度的渴求变化，以更全面地理解CUD中的性别差异。

总的来说，本研究为理解大麻使用障碍中的性别差异提供了重要的证据，并揭示了神经反应、渴求程度和大麻使用特征之间的复杂关系。这些发现不仅有助于填补对CUD发展机制的理解空白，还为制定性别针对性的干预措施和治疗策略提供了理论依据。未来的研究应进一步探索这些差异，并结合更多的社会文化因素，以更全面地理解CUD的发展和治疗效果。