硝酸钠通过sialin介导的巨噬细胞重平衡对抗代谢综合征

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Sodium nitrate protects against metabolic syndrome by sialin-mediated macrophage rebalance

本研究为解决代谢综合征缺乏有效治疗方法的难题，研究人员开展了硝酸钠通过sialin介导巨噬细胞重平衡改善代谢紊乱的机制研究。结果表明，口服硝酸钠通过sialin-CtsL-Nrf2轴调控骨髓单核细胞源性巨噬细胞(MoMFs)的极化平衡，显著改善小鼠MASLD和T2DM样表型。该研究揭示了硝酸盐免疫调节新功能，为代谢性疾病治疗提供了新策略。

　　

在全球范围内，代谢综合征已成为严重的公共卫生问题，其中代谢相关脂肪性肝病(MASLD)和2型糖尿病(T2DM)是最常见的表现形式。随着生活方式和饮食结构的改变，代谢综合征的发病率持续攀升，但目前仍缺乏有效的治疗手段。肝脏免疫细胞，特别是肝巨噬细胞，在代谢性疾病进展中扮演着关键角色。骨髓单核细胞源性巨噬细胞(MoMFs)的炎症/抗炎极化失衡被认为是推动MASLD向代谢相关脂肪性肝炎(MASH)发展的重要机制。

在这项发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究中，首都医科大学王松林团队发现，日常饮食中富含的硝酸盐成分——硝酸钠(NaNO₃)，可能通过一种全新的机制改善代谢紊乱。研究人员通过三种不同的代谢紊乱小鼠模型(胆碱缺乏高脂饮食CDHFD、蛋氨酸胆碱缺乏饮食MCD和西方饮食WD)，系统评估了硝酸钠对代谢综合征的预防和治疗效果。

研究结果显示，在饮水中添加4mM硝酸钠能显著改善饮食诱导的肝脂肪变性、炎症和纤维化。具体表现为肝酶(ALT和AST)水平降低、肝脏脂肪积累减少、MASLD活动评分(NAS)下降。在WD诱导的模型中，硝酸钠还改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，降低了空腹血糖和胰岛素水平。

为阐明其作用机制，研究人员采用了一系列关键技术方法：通过流式细胞术分析肝脏和脂肪组织免疫细胞组成；利用抗生素处理小鼠消除口腔和肠道共生菌群产生的NO；构建骨髓重建小鼠模型研究sialin功能；采用RNA测序筛选关键信号通路；通过免疫共沉淀和分子对接验证蛋白相互作用。

NaNO₃调节骨髓单核细胞源性巨噬细胞(MoMFs)的CD206⁺/CD11C⁺极化和功能

研究发现，硝酸钠能重新平衡巨噬细胞的极化状态。在WD、CDHFD或MCD喂养的小鼠中，硝酸钠降低了肝脏和性腺脂肪组织(GAT)中MoMFs的比例，特别是减少了促炎型CD11C⁺巨噬细胞的数量，同时增加了抗炎型CD206⁺巨噬细胞的比例。体外实验进一步证实，硝酸钠能直接调节巨噬细胞极化，而不依赖于一氧化氮(NO)的产生。

阻断口腔和肠道共生菌的NO产生不影响NaNO₃对MoMFs极化和功能的调节

通过抗生素处理清除小鼠口腔和肠道菌群后，硝酸钠仍能改善MCD诱导的肝损伤和炎症，表明其作用不依赖于菌群产生的NO。这一发现挑战了传统认为的"硝酸盐-亚硝酸盐-NO"代谢途径是硝酸盐发挥作用的唯一机制。

sialin缺失基本废除NaNO₃介导的MoMFs功能调节

研究人员发现，硝酸盐转运蛋白sialin(由Slc17a5基因编码)在这一过程中起关键作用。单细胞测序数据显示，sialin在人类巨噬细胞中高表达，且在MASH患者巨噬细胞中表达降低。通过sialin基因突变小鼠的骨髓重建实验证明，sialin是硝酸钠调节巨噬细胞功能所必需的。

sialin通过CtsL-Nrf2轴调节巨噬细胞极化和功能

机制研究表明，sialin通过抑制转录因子Rel的核转位，降低组织蛋白酶L(CtsL)表达，从而激活Nrf2通路。分子对接分析揭示了sialin与Rel之间的直接相互作用界面，关键残基SER17和GLU14的突变显著影响结合亲和力。

NaNO₃调节人巨噬细胞的炎症反应和存活

在人巨噬细胞中的验证实验表明，硝酸钠能通过SLC17A5-CTSL-NRF2轴调节人巨噬细胞的极化状态，即使在模拟MASH病理条件的游离脂肪酸(FFA)处理下仍保持免疫调节能力。

研究结论表明，硝酸钠通过sialin-CtsL-Nrf2轴重新平衡巨噬细胞稳态，从而预防和治疗代谢综合征。这一发现不仅揭示了硝酸盐的免疫调节新功能，还为代谢性疾病治疗提供了新思路。值得注意的是，长期硝酸钠干预在改善代谢参数的同时，对心、肾等重要器官未产生明显不良影响，显示出良好的安全性特征。

该研究的创新之处在于发现了一种不依赖于NO的硝酸盐作用新机制，并首次将sialin的功能扩展到免疫代谢调控领域。这些发现为开发以硝酸盐为基础的代谢性疾病治疗策略提供了理论依据，同时也为理解饮食成分与免疫系统互作提供了新视角。未来需要进一步开展临床研究验证硝酸钠在人类代谢性疾病治疗中的潜在价值。