CSF3（粒细胞集落刺激因子3）作为特发性肺纤维化进展的关键介质：靶向治疗新策略

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Colony-stimulating factor 3 as a key mediator in the progression of idiopathic pulmonary fibrosis: a novel therapeutic target

本研究针对特发性肺纤维化（IPF）缺乏有效治疗手段的临床难题，聚焦细胞因子失调在纤维化进程中的作用。研究人员通过生物信息学筛选及实验验证，首次揭示CSF3（粒细胞集落刺激因子3）是IPF的关键驱动因子。研究发现CSF3通过激活CSF3R/STAT3信号轴并正向调控TGF-β（转化生长因子-β）形成放大环路，加剧肌成纤维细胞分化和ECM（细胞外基质）沉积。利用自主研发的CSF3中和抗体FB-101干预，可显著逆转小鼠模型肺纤维化，且不破坏TGF-β生理稳态。该研究为IPF提供了新的治疗靶点和精准干预策略，发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

　　

特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种致命的慢性肺部疾病，其特征是肺组织中出现异常的瘢痕形成，导致肺功能不可逆地下降。目前，IPF的发病机制尚未完全明确，临床治疗选择有限，仅有的两种获批药物吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）虽能延缓疾病进展，但无法逆转纤维化病变，且存在副作用。因此，探索IPF发生发展的关键分子机制，寻找新的治疗靶点，成为当前研究的迫切任务。

在该背景下，Kim等研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项突破性研究，首次系统阐释了粒细胞集落刺激因子3（Colony-Stimulating Factor 3, CSF3，也称G-CSF）在IPF发病中的核心作用。研究团队通过生物信息学分析IPF患者基因表达数据集，发现CSF3在纤维化肺组织中显著高表达，且与细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）重塑和上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）相关基因富集。随后，他们在多种实验模型中验证了CSF3对纤维化过程的直接调控功能：在人或小鼠肺成纤维细胞中，重组CSF3处理可诱导α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原蛋白I（COL1A1）等纤维化标志物表达上升，并促进羟脯氨酸（羟基脯氨酸）沉积；而在CSF3基因敲除（Knockout, KO）小鼠中，博来霉素（Bleomycin, BLM）诱导的肺纤维化程度显著减轻。

机制层面，研究揭示CSF3通过其受体CSF3R激活下游STAT3（信号转导与转录激活因子3）磷酸化，进而直接上调TGF-β1表达；同时，TGF-β1也能反馈促进CSF3表达，形成正反馈环路，持续放大纤维化信号。尤为重要的是，靶向CSF3的中和抗体FB-101不仅能有效抑制纤维化标志物表达、减少胶原沉积，还可恢复肺泡Ⅱ型上皮细胞（Alveolar Type 2 Cells, AT2）数量、改善血管形态并减少中性粒细胞和巨噬细胞浸润，从而在多层面促进纤维化解消和组织稳态恢复。

研究采用的关键技术包括：基于公共数据库（GEO）的基因表达谱与富集分析（GSEA）、人源与小鼠原代肺成纤维细胞分离与培养、免疫组织化学/免疫荧光染色、蛋白质印迹（Western Blot）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、实时定量PCR（qRT-PCR）、小鼠博来霉素诱导肺纤维化模型、CRISPR/Cas9介导的CSF3基因敲除动物模型、中和抗体体内外干预实验以及羟脯氨酸含量测定等。

CSF3在肺纤维化中升高并与纤维化病理发生相关

通过分析IPF患者和小鼠模型的基因表达数据，发现CSF3在纤维化肺组织中表达显著上调，且与ECM重塑和EMT过程正相关。免疫组化及血清ELISA检测进一步证实CSF3在IPF患者及BLM诱导小鼠肺组织和血液中高水平存在。

CSF3敲除减轻肺纤维化进展

在CSF3-KO小鼠中，BLM诱导的肺纤维化程度显著减轻，表现为纤维化面积、α-SMA、COL1A1等标志物表达及羟脯氨酸含量下降。在IPF患者来源成纤维细胞（IPDF）中敲低CSF3也可抑制纤维化表型及细胞侵袭能力。

CSF3通过CSF3R/STAT3信号轴诱导肺纤维化

重组CSF3（rCSF3）处理能浓度依赖性地激活STAT3磷酸化并上调纤维化标志物；敲除CSF3R或使用STAT3抑制剂均可阻断该效应。体内实验进一步显示rCSF3与BLM协同加剧纤维化。

CSF3中和抗体FB-101在肺纤维化模型中的评价

中和抗体FB-101在预防和治疗性给药方案中均能显著抑制BLM诱导的肺纤维化，降低纤维化面积、胶原沉积、MMP2/TIMP表达，并抑制成纤维细胞侵袭。

CSF3作为TGF-β的上游调控因子参与肺纤维化

FB-101处理或CSF3敲除均可降低TGF-β1表达及SMAD3磷酸化；反之，rCSF3能恢复TGF-β/SMAD3信号。研究还发现TGF-β1可反馈促进CSF3表达，形成正反馈环路。

CSF3中和恢复肺泡Ⅱ型细胞并调节免疫细胞招募

FB-101处理能恢复AT2细胞数量、改善肺血管形态，并减少中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞浸润，促进组织修复与稳态重建。

综上所述，该研究不仅确立了CSF3在IPF发病中的核心地位，还揭示了其通过CSF3R/STAT3/TGF-β轴驱动纤维化的分子机制。靶向CSF3的中和抗体策略在有效抑制病理级联的同时，避免了对TGF-β基础功能的干扰，为开发更安全、高效的IPF治疗手段提供了重要理论依据和转化前景。