炔基卤代-亲核环化反应用于合成双环[4.3.1]和[3.3.1]氧桥杂环化合物

《The Journal of Organic Chemistry》：Alkynyl Halo-Prins Cyclizations for the Synthesis of Bicyclo[4.3.1] and [3.3.1] Oxygen-Bridged Heterocycles

桥梁氧杂环的卤代普林斯合成方法优化及多步反应应用研究。采用碘化铟/高氯酸钠催化体系在氯仿中实现[4.3.1]和[3.3.1]桥氧环的克级合成（59%产率），兼容多种取代基和电子效应。产物经交叉偶联、环加成等反应证实其合成灵活性，并首次发现桥氧四环（4a/10）的 cascade 合成路径。

　　这项研究聚焦于一种新型的化学合成方法，即通过碱炔基卤素-普林斯（halo-Prins）环化反应构建含有桥接氧原子的氧杂环结构。这种方法能够生成多达24种高度功能化的[4.3.1]和[3.3.1]类杂环化合物。通过实验发现，该方法适用于多种取代模式和环状取代基，且对环系的电子性质不敏感。此外，反应可以在多克尺度上进行，而不会显著影响产率。为了展示这些氧杂环结构作为合成工具的多功能性，研究人员进一步探索了其在多种化学反应中的应用，包括交叉偶联反应、[4 + 2]环加成反应、环丙烷化反应、加成反应和还原反应，从而制备出一个相对较小的化合物库。

氧杂环化合物（O-heterocycles）是自然界中广泛存在的结构单元，常见于多种具有生物活性的天然产物和功能分子中。这些桥接氧的双环分子采用了一种刚性的三维结构，提供了独特的手性骨架，可能在化学空间中代表一种新的形状和位置。如果能够为这类骨架引入合成官能团，就可以实现其选择性修饰，以最大化结构的多样性。合成官能团被标记为淡蓝色，这使得它们成为构建新型小分子以进行生物评估的有力工具。

多年来，已经开发了多种合成桥接氧杂环的方法。通常，这些环状结构可以通过三种不同的策略进行构建：通过环内或环外的偶极环加成反应（Scheme 1A）；通过环内环丙烷化反应形成环状氧??离子中间体（Scheme 1B）；或者通过融合的双环氧????盐的Stevens重排反应（Scheme 1C）。其中，环加成反应是最常见的构建方式，其变体包括[3 + 3]、[5 + 2]、[5 + 3]或[6 + 4]环加成反应。在某些情况下，环状氧??离子中间体来源于Achmatowicz重排反应的产物。与大量研究关注环加成模式不同，环丙烷化策略（Scheme 1B）发展相对不足。虽然已知碱炔基普林斯反应可用于构建融合的双环结构，但桥接氧的双环结构的构建却较为罕见。在这些方法中，氮杂普林斯反应构建桥接氮杂环占主导地位，仅有一个例子形成了含有桥接氧的双环骨架。因此，进一步探索这种策略可能为构建含有桥接氧的新型双环杂环提供新的途径。

为了探索这种策略，研究人员对Achmatowicz重排反应产物进行了碱炔基卤素-普林斯环化反应。初始实验中，他们使用了三氟甲磺酸（TfOH）作为促进剂，四丁基溴化铵（TBAI）作为卤素源，但发现这些条件对于反应物2a无效。于是，他们转向探索其他路易斯酸作为替代（Table 1）。早期测试表明，三甲基硅基溴化物（TMSBr）和B(C6F5)3在四丁基溴化铵（TBAB）存在下未能有效促进环化反应。然而，一系列过渡金属盐在氯仿（CHCl3）中能够生成产物3a，产率在19%到49%之间（entries 1–6）。其中，三氯化铟（InCl3）、三碘化铟（InI3）和三溴化铟（InBr3）给出的产率较高（40–49%），而三溴化铋（BiBr3）和三溴化铁（FeBr3）的产率相对较低。值得注意的是，使用催化量的BiBr3可以得到产物3a，产率为19%，同时伴有11%的产物4a（entry 5）。此外，使用四氯化钠（NaClO4）作为添加剂，可以提高反应产率（See Supporting Information for details）。

经过优化反应条件，研究人员发现使用催化量的InBr3和1当量的NaClO4在氯仿中50°C下反应，可以高效地得到产物3a，产率高达59%，并形成几乎无法分离的Z/E异构体混合物（Table 2）。其中，主要异构体具有Z构型，这可以通过核磁共振（NMR）分析确定。当使用InCl3或InI3代替InBr3时，产率分别为36%和37%（entries 2和3）。此外，改变InBr3的负载量会影响产率：较低或较高的催化剂负载都会导致产率下降（entries 4和5），而最优的产率是59%（entry 1）。在室温下进行反应，得到的产物3a产率为46%（entry 6）。此外，使用二氯乙烷（DCE）或二苯醚（DBE）作为溶剂时，产率较低（entries 7和8）。反应在其他溶剂或在5?分子筛存在下进行时，产物3a的产率也会降低（See Supporting Information for details）。

为了展示这种策略的多样性，研究人员进一步探索了不同电子性质的底物，包括供电子基团（EDGs）和吸电子基团（EWGs）（Scheme 2）。对于在C-2位带有EDG的Achmatowicz加合物2，得到了产物3b和3c，产率分别为68%和57%。简单的苯炔（2d）则以67%的产率生成产物3d。对于在C-2位带有EWG的加合物2e和2f，得到了预期的产物3e和3f，产率分别为64%和60%。此外，萘（2g）和苯并芘（2h）在优化条件下，也能生成产物3g和3h，产率分别为49%。将R基团替换为甲基的加合物2i则以77%的产率生成产物3i。对于在C-3位带有EDG和EWG的加合物2，得到了产物3j和3k，产率分别为33%和56%。产物3k的Z构型结构通过X射线晶体学（CCDC: 2388485）确定。

此外，研究人员还测试了异芳香环，如苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和咔唑，这些环状结构在优化条件下能够生成产物3l–3o，产率在30–47%之间。值得注意的是，当使用含有较短连接链的加合物2p时，产率较低，仅为10%。这可能是因为反应物的不稳定性需要较低的反应温度。然而，当使用高度富电子的加合物2q时，预期的产物3q并未被观察到。

通过这种方法，研究人员成功构建了多种含有桥接氧的双环结构，展示了其作为合成工具的广泛应用前景。此外，他们还观察到两种意想不到的氧杂环结构（4和10），这些结构来源于未预期的反应路径。这两种四环结构均含有桥接氧原子，且似乎在文献中没有先例。在研究过程中，研究人员发现，当使用BiBr3在氯仿中进行反应时，产物4a作为主要成分被观察到，产率较低（13%），但在某些情况下，Z/E异构体的比例增加（3.8:1）。当再次将Z富集的3a批次重新暴露于BiBr3反应条件时，产物4a的产率提高至20%，同时得到了55%的3a。有趣的是，当使用纯的Z构型的3a时，没有反应发生（Scheme 5A(iii)）。这些观察结果促使研究人员提出了一种可能的反应机制，即在普林斯环化反应中，催化剂可能进一步激活3a的E构型的羰基烯醇，从而引发分子内的弗里德尔-克rafts反应生成中间体IV。随后，中间体IV的再芳香化生成V，再通过中间体V的质子化形成桥接氧杂环4a（Scheme 5B）。事实上，当使用纯的E构型的3b与BiBr3在二氯甲烷（DCM）中反应时，产物4b的产率为80%（Scheme 5C），这与提出的机制一致。值得注意的是，当使用较短连接链的加合物6f时，BiBr3条件并未引发反应（Scheme 5D）。

通过这种反应策略，研究人员成功构建了多种含有桥接氧的双环结构，并展示了其在不同化学反应中的应用，包括交叉偶联反应、[4 + 2]环加成反应、环丙烷化反应、加成反应和还原反应，从而生成了多样化的桥接氧杂环。此外，他们还观察到了两种意想不到的四环结构（4和10），这些结构来源于未预期的反应路径。这两种四环结构均含有桥接氧原子，且似乎在文献中没有先例。在研究过程中，研究人员发现，当使用BiBr3在氯仿中进行反应时，产物4a作为主要成分被观察到，产率较低（13%），但在某些情况下，Z/E异构体的比例增加（3.8:1）。当再次将Z富集的3a批次重新暴露于BiBr3反应条件时，产物4a的产率提高至20%，同时得到了55%的3a。有趣的是，当使用纯的Z构型的3a时，没有反应发生（Scheme 5A(iii)）。这些观察结果促使研究人员提出了一种可能的反应机制，即在普林斯环化反应中，催化剂可能进一步激活3a的E构型的羰基烯醇，从而引发分子内的弗里德尔-克rafts反应生成中间体IV。随后，中间体IV的再芳香化生成V，再通过中间体V的质子化形成桥接氧杂环4a（Scheme 5B）。事实上，当使用纯的E构型的3b与BiBr3在二氯甲烷（DCM）中反应时，产物4b的产率为80%（Scheme 5C），这与提出的机制一致。值得注意的是，当使用较短连接链的加合物6f时，BiBr3条件并未引发反应（Scheme 5D）。

为了展示这些刚性双环骨架的多功能性，研究人员还进行了广泛的产物转化研究，证明了每个碳原子都可以被选择性地功能化。他们报告了两种新的含有桥接氧的四环结构，并提供了相应的级联反应机制。目前，实验室的工作正在聚焦于开发新的级联反应，这些反应由环状碱炔基卤素-普林斯环化反应引发。