IBI310联合信迪利单抗新辅助治疗显著提升局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌病理完全缓解率：一项随机Ib期研究

《Cancer Cell》：Neoadjuvant treatment of IBI310 plus sintilimab in locally advanced MSI-H/dMMR colon cancer: A randomized phase 1b study

本研究针对局部晚期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者新辅助治疗方案选择难题，通过随机Ib期临床试验证实，抗CTLA-4抗体IBI310联合抗PD-1抗体信迪利单抗相较于单药治疗可显著提高病理完全缓解（pCR）率（78.4% vs 46.7%, p=0.0015），且安全性可控，为双免疫检查点抑制剂在新辅助治疗领域的应用提供了高级别循证医学证据。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌作为第三大常见恶性肿瘤，其防治策略备受关注。特别是占结肠癌15%的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）亚型，因其独特的肿瘤免疫微环境特征，成为免疫治疗的优势人群。尽管免疫检查点抑制剂在转移性MSI-H/dMMR结直肠癌中展现出显著疗效，但在局部晚期患者的新辅助治疗领域，双免疫联合方案是否优于PD-1单药治疗仍是悬而未决的科学问题。

为此，由徐瑞华教授团队领衔的这项随机Ib期研究，首次头对头比较了IBI310（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）与信迪利单抗单药在局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中的疗效和安全性。该研究结果近期发表于国际顶级期刊《Cancer Cell》，为这一重要临床问题提供了权威解答。

研究团队采用多中心、随机、开放标签的设计，通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）进行基线影像学风险评估，利用5个微卫星位点（BAT25、BAT26等）或4种错配修复蛋白（MLH1、MSH2等）免疫组化检测确定MSI-H/dMMR状态，并采用下一代测序技术对林奇综合征相关基因进行全外显子测序。疗效评估主要依据病理完全缓解（pCR）标准，即术后病理检查达到ypT₀N₀或ypTis（仅原位癌）N₀，同时通过美国癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）5.0版进行安全性监测。

患者和治疗方案

2013年5月至2025年6月期间，研究共筛查114例患者，最终101例符合条件者按1:1随机分配至联合治疗组（IBI310+信迪利单抗，n=52）或单药治疗组（信迪利单抗，n=49）。两组患者基线特征均衡，中位年龄56岁，70.3%为右半结肠癌，76.2%为影像学高危患者（T4或N2）。联合组所有患者完成2周期新辅助治疗，单药组95.9%完成治疗。最终分别有51例（98.1%）和45例（91.8%）患者接受手术治疗，组成改良意向治疗（mITT）人群。

疗效结果

在mITT人群中，联合组pCR率显著高于单药组（78.4% vs 46.7%），组间差异达28.3%（95% CI: 10.8-45.7, p=0.0015）。联合组94.1%患者达到主要病理缓解（MPR，残留活性肿瘤≤10%），显著优于单药组的73.3%。亚组分析显示，在林奇综合征致病/疑似致病突变携带者中，两组pCR率相当（75.0% vs 71.4%）；而在非临床显著突变患者中，联合组优势更为明显（80.0% vs 35.5%）。所有患者均实现R0切除，联合组淋巴结阳性率显著低于单药组（3.9% vs 15.6%）。

安全性分析

安全性方面，联合组与单药组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为94.2%和87.8%，≥3级TEAE发生率分别为30.8%和18.4%。免疫相关不良事件（irAE）在联合组发生率为48.1%（≥3级3.8%），单药组为38.8%（≥3级8.2%）。联合组2例患者因不良事件导致手术延迟（甲状腺功能减退和甲状腺炎），单药组1例患者因免疫性心肌炎（5级）导致手术取消。术后并发症发生率与既往研究相当，吻合口漏（1.9%）、肠梗阻（1.9%）等主要并发症罕见。

讨论与结论

本研究首次通过随机对照设计证实，在局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中，双免疫联合方案较PD-1单药可显著提高pCR率，且安全性可控。特别值得注意的是，对于非林奇综合征相关肿瘤患者，联合治疗优势更为突出，提示不同分子亚型对免疫治疗的响应存在异质性。与NICHE系列研究相比，本研究采用的2周期短程新辅助治疗方案，在保持高pCR率的同时，最大程度降低了手术延迟风险。

然而，研究也存在一定局限性。中位随访21.4个月时无进展生存（EFS）和总生存（OS）数据尚未成熟，长期疗效有待进一步观察。辅助治疗方案的非标准化可能影响EFS比较，而生物标志物分析的深度不足，也限制了对疗效预测因子的探索。

总体而言，该研究为双免疫检查点抑制剂在局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中的应用提供了强有力的证据。正在进行的III期临床试验（NCT05890742）将进一步验证该方案相对于辅助化疗的优效性，有望为这一特定人群建立新的治疗标准。随着免疫治疗前沿的不断推进，未来需要更深入的生物标志物研究和个体化治疗策略探索，以实现精准免疫治疗的最大化获益。