重组冯维勒布兰德因子在冯维勒布兰德病治疗中的安全性：来自欧盟上市后安全性研究的真实世界数据

《Journal of Blood Medicine》：Safety of Recombinant von Willebrand Factor in the Treatment of von Willebrand Disease: Real-World Data from an EU Post-Authorization Safety Study

欧洲真实世界研究中重组血友病因子V（rVWF）治疗血友病因子VIII缺乏症（VWD）显示过敏反应和血栓事件发生率极低，无抑制剂形成。

　　rVWF在欧洲真实世界临床实践中的安全性研究：一项回顾性、非干预性研究

von Willebrand疾病（VWD）是一种遗传性血液疾病，主要由von Willebrand因子（VWF）的缺乏或功能障碍引起。VWF在止血过程中起着关键作用，它能够促进血小板的粘附并稳定凝血因子VIII（FVIII）。这种疾病在欧洲的发病率估计在0.6%至1.3%之间，而临床相关出血的发生率约为每10,000人中有1例。根据病情严重程度，VWD被分为六种类型，包括1型（部分VWF缺乏）、2型（质量缺陷，如2A、2B、2M、2N）和3型（VWF几乎完全缺失）。对于某些患者而言，单独使用desmopressin可能无法有效控制出血，因此需要其他治疗方法，如VWF替代疗法。

在欧洲，重组VWF（rVWF）已被批准用于成人VWD患者的出血预防和治疗，以及手术出血的预防和治疗。rVWF是通过重组DNA技术生产的，因此不含任何来自人血浆的成分，这降低了因血浆成分可能引发的不良反应风险。然而，其使用仍存在一些特殊的警告和注意事项，包括过敏反应、血栓和栓塞事件，以及中和抗体（抑制剂）的形成。尽管rVWF在III期临床试验中已显示出良好的安全性和有效性，但在实际临床环境中，仍需要进一步的验证，以确认其在更大患者群体中的安全性，并探索其在真实世界中的使用情况。

为了满足这一需求，本研究是一项多中心、回顾性、非干预性的上市后安全性研究（NCT05265078, EUPAS45617），旨在评估rVWF在欧洲真实世界临床实践中的安全性。研究涵盖了30个欧洲国家的医疗中心，时间跨度从2019年1月到2023年3月。研究对象为接受rVWF治疗的成年VWD患者，数据收集时间为首次rVWF输注后的至少7天至最多6个月，以及后续每次治疗后的相同时间段。主要研究终点包括过敏反应、血栓和栓塞事件，以及VWF/FVIII抑制剂的形成风险，同时评估血栓事件是否与同时使用FVIII有关。

研究结果显示，87名患者共接受了203次rVWF治疗。在这些患者中，仅有一名患者报告了与过敏相关的轻微不良事件（恶心和头晕），事件发生率为0.00068次/人天。此外，一名患者报告了与血栓相关的中度不良事件（静脉血栓），事件发生率为0.00127次/人周。值得注意的是，研究中未发现任何VWF或FVIII抑制剂的形成。由于没有患者在rVWF治疗期间同时使用FVIII，因此无法评估血栓事件与FVIII联合使用的相关性。

研究的样本量较小，这是由于VWD是一种相对罕见的疾病，导致患者群体有限。然而，研究仍达到了主要研究目标所需的最小样本量。为了提高数据的代表性，研究纳入了不同类型的VWD患者，包括那些接受rVWF用于非批准适应症（如预防性使用）的患者。研究发现，rVWF在预防和治疗出血或手术出血方面表现出良好的安全性，且没有出现新的安全信号。

在研究过程中，研究人员回顾了患者的病历，以确保数据的完整性和准确性。由于数据来自医疗记录，因此数据质量和完整性在很大程度上依赖于记录的详细程度和数据提取的准确性。为此，研究团队在研究开始前进行了可行性分析，确保选定的医疗中心能够提供所需的数据，并在研究过程中实施了严格的数据质量控制措施。此外，研究团队还考虑了数据脱敏和匿名化的要求，以确保符合隐私保护和数据安全的相关法规。

研究的伦理审查和知情同意流程也得到了充分考虑。由于数据是回顾性收集的，因此研究团队向所有相关的独立伦理委员会申请了豁免或免除知情同意的许可。如果知情同意是必要的，则由各研究站点的调查人员根据当地的伦理和机构要求进行收集。

本研究的主要局限性在于样本量较小，这可能影响对某些罕见不良事件的检测能力。此外，由于数据来源于医疗记录，其完整性和准确性可能受到记录质量的影响。尽管如此，研究结果仍然支持rVWF在VWD患者中的安全使用，并为该药物在真实世界中的应用提供了重要的参考依据。

总体而言，本研究提供了关于rVWF在欧洲临床实践中使用的安全性数据，进一步验证了其在预防和治疗出血及手术出血方面的安全性。研究结果显示，rVWF的不良事件发生率较低，且没有发现新的安全信号。这表明，rVWF作为一种替代疗法，在VWD患者的治疗中具有较高的安全性和有效性。然而，仍需进一步研究以评估其在更广泛的患者群体中的使用情况，并探索其在不同治疗背景下的安全性。