松油醇增强抗生素疗效并降低临床相关细菌耐药性的协同作用研究

《Heliyon》：Terpineol enhances antibiotic effectiveness and reduces resistance in clinically relevant bacteria

本研究针对抗生素耐药性这一全球健康挑战，探索了天然产物松油醇（TER）与13种常用抗生素的协同抗菌效果。通过棋盘微量稀释法和时间杀菌曲线等实验，发现TER不仅能有效抑制WHO优先病原体（如鲍曼不动杆菌），还能与庆大霉素等抗生素产生协同作用，使抗生素MIC降低高达87.5%。更重要的是，TER表现出极低的耐药性诱导能力，并能逆转细菌对四环素等药物的耐药性。该研究为开发基于天然产物的抗生素增敏剂提供了重要证据，对解决抗菌药物耐药性问题具有临床转化潜力。

　　

在人类与病原微生物的漫长斗争中，抗生素曾被誉为"奇迹药物"，挽救了无数生命。然而随着抗生素的过度使用，耐药菌株的出现和传播已成为全球公共卫生领域的重大挑战。世界卫生组织（WHO）将包括鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌等在内的ESKAPE病原体列为亟需新防控策略的优先目标。面对这一困境，科学家们开始将目光转向天然产物，探索其与现有抗生素的协同作用，以期延长抗生素的使用寿命并克服耐药性问题。

在这一背景下，来自西班牙圣豪尔赫大学的Antonio Valenzuela、Cristina Gan等研究人员在《Heliyon》期刊上发表了一项创新性研究，系统评估了植物来源的单环单萜醇——松油醇（TER）在增强抗生素效果和减少耐药性方面的潜力。该研究不仅验证了TER本身的抗菌活性，更首次揭示了其作为抗生素增敏剂和耐药性修饰剂的双重功能。

研究人员采用棋盘微量稀释法测定最小抑菌浓度（MIC），通过时间杀菌曲线评估杀菌效果，并利用连续传代实验分析耐药性发展。实验涵盖14种临床和兽医相关细菌，包括5种革兰氏阳性菌和9种革兰氏阴性菌，以及白色念珠菌。

研究结果令人振奋：

抗菌活性：TER对所有测试菌株均表现出抗菌活性，对WHO优先级1的鲍曼不动杆菌MIC最低（0.25 mg/mL），且在所有情况下均呈现杀菌效果（MBC/MIC≤4）。

协同作用：TER与11种抗生素形成 additive（相加）或 synergistic（协同）关系，其中6种组合显示协同作用（FICi≤0.5），使抗生素MIC降低75%-87.5%。

生长动力学：协同组合能完全抑制细菌生长，且TER能防止金黄色葡萄球菌在暴露于庆大霉素或氟苯尼考后的生长恢复。

时间杀菌曲线：TER与氯霉素或四环素联合使用时，即使TER单独使用时刺激了粘质沙雷氏菌的生长，协同组合仍能使细菌数量减少5 log CFU/mL。

耐药性研究：TER单独使用时仅引起4倍MIC增加，而抗生素则引起8-32倍增加。TER与抗生素联用能显著延缓耐药性发展。

研究结论表明，TER通过破坏细菌细胞膜结构，增强抗生素对 ribosomal（核糖体）靶点的渗透性，从而发挥协同抗菌作用。这种多重作用机制使细菌难以发展出有效的抵抗策略。鉴于TER已被美国环保署（EPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于化妆品和食品添加剂，其安全性特征为临床转化提供了有利条件。

这项研究的重要意义在于首次系统证实了纯TER作为抗生素增敏剂和耐药性修饰剂的双重价值，为开发基于天然产物的抗菌辅助疗法提供了坚实证据。在抗生素耐药性日益严峻的背景下，这种"老药新用"策略不仅有望延长现有抗生素的使用寿命，还可能为应对多重耐药菌感染开辟新的治疗途径。