增强的PIEZO1功能参与了镰状细胞病的发病机制

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Enhanced PIEZO1 function contributes to the pathogenesis of sickle cell disease

该研究揭示PIEZO1通道功能异常升高与SCD红细胞脱水、溶血及炎症相关。ω-3脂肪酸（EPA）饮食通过抑制PIEZO1活性，显著降低溶血、炎症标志物及缺氧诱导的镰变，为SCD治疗提供新策略。

　　 sickle cell disease (SCD) 是一种严重的遗传性血液疾病，其特征是红细胞在低氧条件下发生变形，形成类似镰刀的形状。这种异常的红细胞形态会导致红细胞破裂（溶血）、贫血以及血管阻塞，从而引发一系列临床症状，如疼痛危象和器官损伤。尽管目前已有多种治疗手段，如造血干细胞移植、基因疗法和基因编辑技术，这些方法仍然面临技术挑战和高昂成本，限制了其广泛应用。因此，寻找一种简单、安全且经济有效的治疗策略至关重要。

在研究 SCD 的过程中，科学家们发现了一种名为 PIEZO1 的机械敏感离子通道，该通道在调节红细胞体积方面起着关键作用。PIEZO1 是一种非选择性的阳离子通道，能够响应细胞膜的机械应力，从而调节细胞内的钙离子浓度。在正常红细胞中，PIEZO1 的活动水平相对稳定，但在 SCD 患者的红细胞中，PIEZO1 的功能却异常增强，类似于某些基因突变导致的“功能获得”（gain-of-function）效应。这种增强的 PIEZO1 活动会加速红细胞的脱水过程，进而加剧溶血和血管阻塞。

为了进一步探索 PIEZO1 在 SCD 中的作用，研究人员利用了一种富含 ω-3 脂肪酸——二十碳五烯酸（EPA）的饮食干预。他们发现，这种饮食可以显著降低 PIEZO1 的活性，从而减轻红细胞的脱水和溶血现象。此外，EPA 还能减少因缺氧引起的红细胞镰变，并降低炎症标志物的水平。这些发现表明，PIEZO1 在 SCD 的发病机制中扮演了重要角色，而通过调节其功能可能成为一种新的治疗策略。

在人类 SCD 患者和小鼠模型中，研究人员通过膜片钳技术（patch-clamp）对 PIEZO1 的活动进行了测量。他们发现，无论是人类还是小鼠的 SCD 红细胞，PIEZO1 的电流幅度都比正常红细胞更高。这种增强的电流与 PIEZO1 的功能获得突变相似，表明 PIEZO1 的异常活动可能是 SCD 发病机制中的一个关键环节。为了验证这一假设，研究团队对小鼠进行了 EPA 富集饮食的干预，结果显示，这种饮食能够有效恢复 PIEZO1 的正常功能，减少红细胞的脱水和溶血。

除了对 PIEZO1 活性的影响，EPA 还能改善红细胞的形态和功能。研究人员通过实验发现，EPA 富集的饮食显著降低了 SCD 小鼠的血浆血红蛋白浓度和间接胆红素水平，这表明红细胞的溶血程度有所减轻。此外，EPA 还能减少因缺氧导致的红细胞镰变，这一现象在 SCD 患者中非常常见。研究团队还观察到，EPA 能够降低多种炎症因子的水平，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-1α（IL-1α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等，这进一步支持了 EPA 的抗炎作用。

进一步的实验还表明，EPA 能够通过调节红细胞膜的脂质组成，改善其膜的结构和功能。研究人员发现，EPA 在红细胞膜中的积累可以显著降低 PIEZO1 的活性，从而减少钙离子的异常流入，改善红细胞的体积稳定性。这种作用可能与 EPA 能够改变膜的物理特性有关，例如增加膜的柔韧性和减少膜的曲率变化，从而抑制 PIEZO1 的异常激活。

研究团队还提出了一种可能的机制，即在 SCD 中，PIEZO1 的异常激活会增强红细胞膜的钙离子通透性，导致细胞脱水和镰变。而 EPA 的摄入能够通过调节膜的脂质组成，恢复 PIEZO1 的正常功能，从而减少这些病理过程。这一机制为 SCD 的治疗提供了新的思路，即通过调整红细胞膜的脂质环境，来干预 PIEZO1 的功能，进而改善红细胞的稳定性。

在讨论部分，研究团队强调了 EPA 在 SCD 治疗中的潜力。他们指出，虽然其他研究已经表明 ω-3 脂肪酸对 SCD 有一定的益处，但具体的机制仍不清楚。本研究首次揭示了 EPA 通过调节 PIEZO1 活性来改善 SCD 症状，这为未来开发基于 EPA 的治疗策略提供了科学依据。此外，研究还提到，除了 EPA，还有其他潜在的 PIEZO1 抑制剂可能具有类似的治疗效果，值得进一步研究。

在实验方法部分，研究团队详细描述了他们如何采集和处理人类和小鼠的血液样本。对于人类样本，他们从确诊 SCD 的患者中收集了血液，并在非危象状态下进行实验。对于小鼠，他们使用了 Townes 小鼠模型，这是一种能够模拟人类 SCD 的基因工程小鼠。通过膜片钳技术，他们测量了 PIEZO1 的电流变化，并结合统计分析验证了这些变化的显著性。

在机械刺激实验中，研究团队使用了高精度的压力钳技术来模拟红细胞在体内的机械应力。他们发现，PIEZO1 在 SCD 红细胞中的激活速度较慢，且在机械刺激后仍能维持较高的电流水平。这表明 PIEZO1 在 SCD 中的异常功能可能与红细胞膜的物理特性变化有关。同时，他们还通过实验验证了 EPA 对 PIEZO1 活性的调节作用，发现 EPA 能够加速 PIEZO1 的失活过程，从而减少其异常激活。

此外，研究团队还分析了 EPA 对红细胞膜脂质组成的影响。他们发现，EPA 富集的饮食显著增加了红细胞膜中 EPA 的含量，而减少了其他类型的脂肪酸，如二十碳四烯酸（AA）和花生四烯酸（DHA）。这些变化可能与 EPA 能够改变膜的物理特性有关，从而影响 PIEZO1 的功能。他们还提到，DHA 在某些情况下可能会增强 PIEZO1 的活性，这与 EPA 的作用相反，因此在选择 ω-3 脂肪酸补充剂时，EPA 可能比 DHA 更具优势。

研究还探讨了 EPA 对 SCD 相关炎症和代谢指标的影响。他们发现，EPA 富集的饮食能够显著降低血浆中的炎症因子水平，同时改善红细胞的代谢状态。例如，EPA 可以降低血浆中的胆固醇和甘油三酯浓度，同时提高血糖水平。这些变化可能与 EPA 的抗炎和代谢调节作用有关，表明其不仅能够改善红细胞的功能，还可能对整个机体的代谢和免疫系统产生积极影响。

最后，研究团队指出，尽管 EPA 在实验室条件下表现出显著的治疗效果，但其在临床中的应用仍需进一步验证。他们建议进行更大规模的临床试验，以评估 EPA 对 SCD 患者的实际疗效。此外，他们还提到，除了 EPA，其他类型的 ω-3 脂肪酸也可能具有类似的治疗潜力，值得进一步研究。通过这些研究，科学家们希望找到一种安全、有效且易于推广的治疗方法，以改善 SCD 患者的生存质量和生活状况。