创伤后癫痫发作、抗癫痫药物与创伤后遗忘症持续时间之间的关联：一项回顾性队列分析

《Archives of Physical Medicine and Rehabilitation》：Associations between post-traumatic seizures, antiseizure medication, and duration of post-traumatic amnesia: a retrospective cohort analysis

本研究通过回顾性分析352例TBI患者的PTA持续时间与抗癫痫药物（ASMs）使用的关系，发现未使用ASMs组PTA持续时间最短（59.1天），而治疗性ASMs组最长（74.7天）。高龄（HR=0.98）、低GOAT认知评分（HR=1.02）及使用治疗性ASMs（HR=0.58-0.61）显著延长PTA，提示需谨慎评估ASMs对PTA的影响。

　　

Sergiu Albu|Oyku Arslantas|Hatice Kumru

古特曼研究所（Guttmann Institute），隶属于巴塞罗那大学（UAB）的神经康复大学研究所，位于西班牙巴塞罗那的巴达洛纳（Badalona）

摘要

研究目的

评估创伤后癫痫发作（Posttraumatic Seizures, PTS）与抗癫痫药物（Antiseizure Medications, ASMs）的使用情况与创伤后遗忘症（Posttraumatic Amnesia, PTA）持续时间之间的关系。

研究设计

回顾性研究。

研究地点

古特曼研究所，神经康复医院（西班牙巴塞罗那巴达洛纳）。

研究对象

2002年2月至2024年5月期间因创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）入住康复机构的PTA患者。

干预措施

无。

主要结局指标

年龄、性别、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分、加尔维斯顿定向与遗忘症测试（Galveston Orientation and Amnesia Test, GOAT）评分（入院时和出院时）、PTS的存在情况以及ASM的使用情况，还有PTA的持续时间（从TBI到PTA出现的时间）。对有无PTS和是否使用ASM的患者进行组间比较，以确定与PTA持续时间相关的临床变量差异。使用Cox比例风险模型来估计PTA的持续时间。

结果

共有352名患者（80.4%为男性；中位年龄：39.54岁）被分为四组：治疗性ASM组（N=64，因PTS使用ASM）、预防性ASM组（N=46，为预防PTS使用ASM）、行为/疼痛ASM组（N=160，因行为障碍或神经性疼痛使用ASM但无PTS）以及未使用ASM组（N=82）。未使用ASM组的PTA中位持续时间最短（59.1天 [IQR: 48.6–89.7]），而治疗性ASM组（74.7天 [IQR: 55.5–111.5]）、预防性ASM组（84.5天 [IQR: 59.0-102.2]）和行为/疼痛ASM组（78.1天 [56.6-102.5]）的PTA持续时间较长（p=0.02）。年龄较大（HR: 0.98; 95% CI: 0.98–0.99）、入院时GOAT评分较低（HR: 1.02; 95% CI: 1.02–1.03），以及接受PTS治疗的患者相比未使用ASM组或行为/疼痛ASM组（HR: 0.58; 95% CI: 0.38–0.88; HR: 0.61; 95% CI: 0.42–0.89），其PTA持续时间显著缩短。

结论

ASM的使用、年龄较大以及较低的GOAT评分与较长的PTA持续时间相关。TBI患者中ASM的高使用率（尤其是那些有PTS的患者）强调了仔细评估ASM使用情况的重要性，以便优化PTA患者的康复效果。

引言

创伤性脑损伤（TBI）是一个重大的公共卫生问题，其长期后果包括认知障碍、行为紊乱、身体残疾和生活质量下降^1-4。TBI的严重程度、患者年龄、受伤前的功能状态以及合并症是预测不良结果的已知因素⁵。此外，对于中度至重度TBI患者而言，创伤后癫痫发作（PTS）和创伤后遗忘症（PTA）等特定因素已被证明会显著影响早期康复进程并显著影响长期功能结果^{6, 7}。

创伤后遗忘症（PTA）表现为短暂的混乱、定向障碍、注意力受损、记忆巩固障碍和行为紊乱⁸。PTA的持续时间差异很大，从几小时到几天不等。与传统指标（如格拉斯哥昏迷量表或意识丧失时间）相比，PTA持续时间是衡量TBI严重程度的更好指标，因为较长的PTA持续时间与更差的功能结果密切相关^{1, 6}。长期PTA与发生创伤后癫痫发作（PTS）的风险增加有关，尤其是在恢复的亚急性到慢性阶段⁹。最近的一项纵向研究显示，TBI与癫痫发作之间存在显著关联，认知障碍的风险增加57%¹⁰。

另一方面，有颅骨骨折、额颞叶病变、硬膜下出血或需要开颅手术/颅骨整形术的中度至重度TBI患者发生PTS的风险显著更高，因此可能需要使用抗癫痫药物（ASMs）^{7, 11-13}。虽然ASM通常被预防性地使用以降低早期PTS的风险（TBI后<7天），但关于其在缓解晚期PTS（TBI后>7天）方面的疗效证据质量较低。一项最近的荟萃分析发现，短期使用ASM能有效预防早期PTS。然而，早期ASM预防并未显著降低18个月或24个月时的晚期PTS风险，且支持其对晚期PTS疗效的证据质量较低¹²。预防性使用ASM未能预防晚期PTS，反而可能通过功能独立性测量（Functional Independence Measure）显示出较差的康复结果⁷。基于这些证据，2024年神经重症监护学会指南仅基于低质量的证据，建议在PTA持续时间少于7天时使用左乙拉西坦（Levetiracetam）而非苯妥英/苯妥英钠（Phenytoin/Fosphenytoin）进行预防，同时指出长期使用会导致更差的结果和更多副作用¹⁴。

最后，除了预防或治疗癫痫发作外，某些ASM（如丙戊酸、卡马西平、奥卡西平）也常用于管理TBI后的行为障碍，包括烦躁、攻击性、易怒等¹⁵。

尽管TBI护理取得了进展，但PTS和ASM对PTA持续时间的影响仍需进一步研究。我们旨在通过描述TBI患者康复期间ASM的使用情况，并评估PTS、ASM使用、年龄和损伤严重程度与PTA持续时间之间的关联，来填补这些知识空白。我们假设，对于病情更严重的TBI患者，为PTS使用ASM与更长的PTA持续时间相关。

研究设计

我们进行了一项回顾性观察研究，研究对象为2002年2月至2024年5月期间入住西班牙巴塞罗那巴达洛纳古特曼研究所神经康复医院的TBI患者。患者数据来自该研究所的综合信息系统¹⁶，缺失的信息通过临床记录手动收集。该研究获得了加泰罗尼亚医院联合会（Fundació Unió Catalana d'Hospitals）研究伦理委员会的批准。

入院时TBI的人口统计学和临床特征

患者被分为四组：未使用ASM组（n=82）、行为/疼痛ASM组（n=160）、预防性ASM组（n=46）和治疗性PTS组（n=64）。四组之间的年龄存在差异（Kruskal–Wallis p=0.02）。事后Mann–Whitney U检验显示，预防性ASM组的患者年龄高于未使用ASM组、行为/疼痛ASM组和治疗性PTS组（所有p<0.05）。所有组中男性占多数（p=0.58）。TBI发生后的24小时内首次GCS评分在行为/疼痛ASM组中显著较低

讨论

研究发现，为PTS使用ASM，以及入院时年龄较大和GOAT评分较低，与PTA出现的可能性较低和PTA持续时间较长相关。相比之下，未使用ASM组的患者出院时的PTA持续时间较短。

先前的研究强调了PTS和ASM使用作为不良功能结果预测因素的负面影响，包括出院时功能独立性测量得分降低⁷。

结论

我们的研究表明，抗癫痫药物的使用、创伤后癫痫发作以及入院时年龄较大和认知评分较低与较长的创伤后遗忘症持续时间相关。由于抗癫痫药物不仅用于预防/治疗癫痫发作，还用于控制行为障碍，因此应仔细评估其使用情况，以优化创伤后遗忘症患者的康复效果。

参考文献

• 1.
  Briggs R, Brookes N, Tate R, Lah S. 创伤后遗忘症的持续时间作为学龄儿童功能结果的预测指标：系统评价。Dev Med Child Neurol. 2015;57(7):618-27.
• 2.
  Segev S, Silberg T, Bar O, Erez N, Ahonniska-Assa J, Brezner A, 等。创伤后遗忘症的持续时间：预测儿童从创伤性脑损伤中恢复的认知结果的敏感指标。J Int Neuropsychol Soc. 2023;29(9):831-8.
• 3.
  Konigs M, de Kieviet JF, Oosterlaan