具有双重pH/温度响应性的可注射智能水凝胶：一种基于PCL–PEG–PCL/niosome的协同平台，用于精准药物递送

《Biomedical Engineering Advances》：Injectable smart hydrogel with dual pH/thermal responsiveness: A PCL–PEG–PCL/niosome synergistic platform for precision drug delivery

本研究开发了一种基于PCEC热响应水凝胶的智能纳米复合体系，通过热致凝胶化和降解触发的pH响应实现精准可控的药物递送。实验证明该体系在生理温度下形成稳定凝胶，并利用水凝胶降解产生的酸性微环境（pH5.5）触发ZnO纳米粒溶解，从而实现DEX的pH响应释放。体外细胞实验显示超过85%的细胞存活率，体内实验证实无显著炎症反应，表明该体系在药物递送和再生医学中具有广阔应用前景。

　　这项研究提出了一种新型的智能注射型纳米复合水凝胶，旨在解决精准医疗中实现药物在特定部位按需释放的关键难题。水凝胶作为一种具有高度生物相容性和可调控特性的材料，近年来在药物输送和组织工程领域受到了广泛关注。本研究设计的水凝胶系统不仅具备温度响应特性，还能够通过降解过程中产生的酸性微环境实现pH敏感的药物释放，从而实现更精确、可控的治疗效果。

水凝胶的结构基础是聚ε-己内酯-聚乙二醇-聚ε-己内酯（PCEC）三嵌段共聚物。这种材料通过开环聚合反应合成，能够在生理温度下发生原位凝胶化，形成稳定的药物储存库。这种特性使得PCEC水凝胶在注射后能够迅速在目标部位形成凝胶结构，为药物的持续释放提供了良好的物理屏障。同时，PCEC材料本身具有一定的疏水性和半结晶性，其降解速度相对较慢，能够在一个月内仅降解约37%。这种缓慢的降解过程导致了局部pH值的下降，从原本的中性（pH 7.4）逐渐转变为酸性（约pH 5.5）。这种pH变化成为触发药物释放的重要机制。

研究团队将二甲双胍（DEX）与氧化锌（ZnO）纳米颗粒封装在非离子型脂质体（niosomes）中，并将这些载药脂质体与PCEC水凝胶基质结合。这一组合设计使得药物在水凝胶降解过程中，能够通过pH敏感的机制被释放出来。具体来说，当水凝胶在体内降解时，其内部的pH值下降，促使ZnO纳米颗粒溶解，从而释放出封装在其中的药物。这种双重响应机制不仅提高了药物释放的可控性，还增强了治疗效果，因为酸性环境通常与炎症或病理性组织相关，而ZnO纳米颗粒在酸性条件下表现出更高的溶解度和活性。

在体外释放实验中，研究团队发现，在酸性条件下，DEX的累积释放量显著增加，呈现出双相释放的特征。这意味着药物在初始阶段可能以较慢的速度释放，随后在pH值下降后释放速度加快，从而实现了更长时间的药物输送和更稳定的治疗效果。此外，通过使用人耳垂成纤维细胞（HFF细胞）进行细胞活力实验，研究人员证实了该水凝胶系统的良好生物相容性。实验结果显示，HFF细胞在暴露于水凝胶体系24小时后，其存活率超过了85%，表明该系统对细胞的毒性较低，具备良好的安全性。

在动物实验中，研究团队对PCEC和N/DEX/ZnO@PCEC水凝胶进行了皮下注射，并观察了其在体内的行为。实验结果表明，这两种水凝胶都能在注射部位形成稳定的凝胶结构，且在组织学检查中表现出良好的生物相容性，未检测到明显的炎症反应。这说明该水凝胶不仅能够在体内维持较长时间的结构稳定性，还能够有效避免对周围组织的不良影响，从而为长期的药物输送提供了保障。

此外，研究团队还探讨了水凝胶的物理和化学特性，以确保其在实际应用中的可行性。PCEC三嵌段共聚物的合成过程中，采用了Sn(oct)?作为催化剂，这一选择不仅因为其高催化活性，还因为它已被美国食品药品监督管理局（USFDA）批准，具有良好的生物相容性。这一特性使得PCEC水凝胶在生物医学应用中更加安全可靠。同时，水凝胶的结构设计也考虑到了其在体内的降解行为，以及降解过程中对局部pH的影响，从而实现了药物释放的动态调控。

ZnO纳米颗粒在该系统中扮演了重要角色。它们不仅作为药物的载体，还因其pH敏感性而在水凝胶降解后被激活。研究发现，ZnO纳米颗粒在酸性环境中更容易溶解，从而释放出其中的药物成分。这种特性使得ZnO纳米颗粒成为一种理想的pH响应型药物释放载体。同时，研究还指出，ZnO纳米颗粒的表面修饰，如使用PEG进行包覆，可以有效减少其在体内的聚集、被免疫系统识别以及被吞噬，从而提高其在体内的稳定性和治疗效果。

脂质体（niosomes）作为一种高效的药物载体，也被广泛应用于该系统中。脂质体能够包裹多种类型的药物，无论是亲水性还是疏水性物质，都能在其中稳定存在。这种特性使得N/DEX/ZnO@PCEC水凝胶能够同时负载多种治疗成分，从而实现多靶点的治疗效果。此外，脂质体的使用还增强了水凝胶的机械性能，使其在注射后能够更好地适应不规则的组织结构，从而提高药物输送的效率和均匀性。

本研究的设计理念在于通过结合温度响应和pH响应两种机制，构建一个能够实现动态药物释放的智能系统。这种系统不仅能够根据环境的变化调整药物释放速度，还能够通过pH的变化触发药物的释放，从而在目标部位实现更精准的治疗。与传统的药物输送系统相比，这种双重响应机制能够显著提高治疗的可控性和有效性，特别是在需要长期维持药物浓度的慢性疾病治疗中。

从应用角度来看，该水凝胶系统具有广阔的前景。它不仅可以用于局部治疗，还可以通过调整其结构和组成，应用于不同的治疗场景。例如，在肿瘤治疗中，水凝胶可以被注射到肿瘤部位，利用其在生理温度下的凝胶化特性形成稳定的药物储存库，随后通过肿瘤微环境的酸性条件触发药物释放，从而提高治疗的靶向性和减少对健康组织的损伤。此外，该系统还可能用于再生医学和组织工程，为受损组织的修复提供持续的药物支持。

然而，尽管该系统在实验室条件下表现出良好的性能，其在实际应用中的挑战仍然存在。例如，如何进一步提高水凝胶的机械强度，以适应更复杂的体内环境，是一个需要解决的问题。此外，水凝胶的降解速度和pH变化的控制也需要更精细的调整，以确保药物释放的时机和剂量能够满足不同的治疗需求。未来的研究可以探索更多类型的响应机制，如光响应或酶响应，以实现更全面的药物释放控制。

总的来说，这项研究为精准医疗提供了一种新的思路和方法。通过设计一种兼具温度响应和pH响应特性的智能水凝胶系统，研究人员成功实现了药物在特定部位的按需释放。这种系统不仅能够提高药物的生物利用度，还能减少全身性副作用，从而为患者提供更安全、有效的治疗方案。未来，随着材料科学和生物医学工程的不断发展，这种智能水凝胶有望在临床应用中发挥更大的作用，为疾病治疗带来新的突破。