苯甲酮-3通过调节软骨细胞衰老来促进骨关节炎的发病机制

《Chemico-Biological Interactions》：Benzophenone-3 drives osteoarthritis pathogenesis by regulating chondrocyte senescence

苯氧苯酮-3（BP-3）长期暴露引发大鼠软骨退行性病变，通过激活ERK1/2通路诱导软骨细胞衰老，破坏细胞外基质平衡，促进骨关节炎发展；抑制ERK通路可缓解效应。

　　BP-3，即二苯酮-3，是一种广泛应用于防晒霜和化妆品中的紫外线吸收剂。随着人们对于防晒产品的依赖程度增加，BP-3的使用也愈发普遍。然而，近年来的研究逐渐揭示出BP-3可能带来的健康风险，尤其是在与骨关节炎（Osteoarthritis, OA）的关联上引起了广泛关注。本研究通过一系列实验探讨了BP-3对关节软骨细胞的影响及其在OA发病机制中的潜在作用。

首先，BP-3在体内的暴露情况值得关注。研究发现，BP-3不仅存在于防晒产品中，还广泛分布于环境和人体内。例如，美国的一项全国性研究显示，96.8%的参与者尿液样本中检测到了BP-3。此外，BP-3也被发现存在于母乳、空气以及汽车座椅等环境中。这表明BP-3不仅通过皮肤接触进入人体，还可能通过其他途径如空气吸入或食物链摄入。由于其具有生物累积性，BP-3在人体内的长期暴露可能对健康造成潜在威胁。

研究发现，BP-3与OA的发病率之间存在一定的关联。在流行病学研究中，尿液中BP-3浓度的升高与OA风险的增加呈显著正相关。这一发现为BP-3作为环境因素影响OA提供了初步证据。然而，BP-3在OA发病机制中的具体作用仍需进一步探究。为了验证这一假设，本研究采用了体内外结合的实验方法，构建了BP-3暴露模型，并对软骨细胞进行了深入分析。

在体外实验中，研究团队使用了人类C28/I2软骨细胞，这是一种常用的软骨细胞模型。实验结果显示，BP-3暴露显著扰乱了软骨细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的平衡。具体表现为MMPs（基质金属蛋白酶）的表达增加以及II型胶原蛋白（Col2a1）含量的减少。这些变化与体内实验结果相吻合，表明BP-3对软骨细胞的损伤具有一定的普遍性。进一步的分子机制研究表明，BP-3可能通过诱导细胞衰老来影响软骨细胞的功能。通过检测细胞衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性以及p16、p21和p53等衰老相关蛋白的表达，研究团队确认了BP-3对软骨细胞衰老的促进作用。

在体内实验中，研究团队对SD大鼠进行了为期24周的BP-3暴露。通过组织学染色（如HE和SO-FG染色）评估了软骨组织的退化情况。结果显示，BP-3暴露显著加剧了OA的病理特征，包括软骨结构的紊乱、蛋白聚糖的减少以及ECM稳态的破坏。这些变化进一步支持了BP-3在OA发病机制中的作用。此外，研究还发现BP-3暴露会导致软骨细胞中ERK1/2信号通路的特异性激活，而p38和JNK通路则未受到影响。这表明BP-3可能通过特定的信号通路影响软骨细胞的功能。

为了深入理解BP-3如何通过ERK信号通路诱导细胞衰老，研究团队进行了转录组分析，发现BP-3暴露后与细胞衰老相关的基因表达发生了显著变化。随后的实验进一步验证了这些基因的变化与细胞衰老之间的关系。研究还发现，BP-3通过双重机制驱动p21的转录：一方面，BP-3会引发p53在Ser15位点的磷酸化；另一方面，它还会促进ERK下游效应因子Ets-like transcription factor 1（Elk-1）的磷酸化及其核转位。这些分子机制的揭示为理解BP-3如何通过特定的信号通路影响软骨细胞提供了新的视角。

为了验证这些机制的可行性，研究团队使用了ERK特异性抑制剂PD98059。实验结果表明，PD98059能够有效阻断BP-3诱导的ERK激活、Elk-1磷酸化以及软骨细胞的衰老和ECM降解。这进一步证明了ERK信号通路在BP-3导致OA中的关键作用。研究团队还通过进一步的细胞转录组分析，发现BP-3暴露后MAPK信号通路发生了显著变化，尤其是ERK1/2通路的激活。这些结果不仅揭示了BP-3在OA发病机制中的作用，也为开发针对BP-3相关OA的治疗策略提供了理论依据。

综上所述，本研究通过体内外实验系统地探讨了BP-3对软骨细胞的影响及其在OA发病机制中的作用。研究发现，BP-3暴露会导致软骨细胞的衰老，进而引发ECM的破坏，最终导致OA的发生。通过激活ERK信号通路，BP-3能够促进细胞衰老相关蛋白的表达，并影响ECM的稳态。这些发现不仅有助于理解BP-3在OA中的作用机制，也为评估其健康风险提供了科学依据。此外，研究还强调了环境污染物在骨骼疾病中的潜在影响，呼吁加强对这类化学物质的监管和研究，以降低其对公共健康的威胁。