综述：监测经颅磁刺激（TMS）的不良反应：从对照试验到临床实践

《Current Opinion in Psychology》：Monitoring Adverse Effects in TMS: From Controlled Trials to Clinical Reality

经颅磁刺激（TMS）作为非侵入性脑刺激技术，在精神神经疾病治疗中展现应用潜力。高频刺激（≥10Hz）通过增强神经可塑性改善认知功能，低频刺激（≤1Hz）则抑制神经活动调节情绪。临床数据显示TMS对抑郁症、强迫症等疗效显著（40%-36%），但存在头痛（28%）、晕眩（4-11%）等副作用，癫痫罕见（0.001%）。需加强心理影响监测及标准化培训体系，以应对治疗普及化带来的安全挑战。

　　近年来，经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）作为一种非侵入性的脑刺激技术，已广泛应用于精神疾病和神经系统疾病的治疗与研究中。这项技术通过在头皮上放置一个电磁线圈，利用快速变化的电流产生磁场，从而对大脑皮层产生刺激效果。TMS在临床实践中展现出良好的安全性和耐受性，同时其疗效在多个研究中得到验证。然而，随着TMS应用的不断扩展，如何全面理解其潜在的副作用及不良事件，并有效管理这些问题，成为该领域研究的重要方向。

TMS的核心机制在于通过磁场诱导神经电流，从而改变神经元的兴奋性。这种改变可以是短期的，也可以是长期的，具体取决于刺激的频率和持续时间。例如，高频重复TMS（High-frequency rTMS, HF-rTMS）通常采用10Hz以上的频率，刺激间隔较短，被认为能够增强突触连接，提高神经活动，从而模拟长期增强（Long-term Potentiation, LTP）的生理过程。而低频重复TMS（Low-frequency rTMS, LF-rTMS）则使用1Hz以下的频率，刺激间隔较长，可能减弱突触连接，降低神经活动，模拟长期抑制（Long-term Depression, LTD）。这些机制与大脑自然发生的突触可塑性过程相似，后者是许多认知功能的基础，如执行控制、注意力和情绪调节等。

在实际应用中，TMS的治疗方案通常包括一系列参数，如刺激类型、强度、频率、持续时间、刺激部位及靶向方式。一个标准的rTMS疗程通常持续3至40分钟，而整个TMS治疗过程则通常需要数周时间，每天进行一次，总共20至50次。近年来，一些“加速”型TMS（Accelerated TMS, aTMS）方案被提出，旨在缩短治疗周期，例如每天进行2至20次刺激，最常见的是每天10次连续5天，甚至有研究尝试在单日完成20次刺激。这些新的治疗方式虽然在提高治疗效率方面具有潜力，但也对安全性提出了更高的要求。

在临床应用方面，TMS已被证明对多种疾病具有治疗价值。其中，最广泛认可的适应症是重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）。研究表明，抑郁症患者在背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC）区域通常表现出功能不对称，左侧DLPFC活动较低，而右侧DLPFC活动较高。这一发现促使研究者探索通过针对性刺激来调节皮层活动的可能性，从而缓解抑郁症状。具体而言，对左侧DLPFC进行高频刺激，对右侧DLPFC进行低频刺激，已被证明在多个对照研究中有效。此外，TMS在强迫症（Obsessive-Compulsive Disorder, OCD）、创伤后应激障碍（Posttraumatic Stress Disorder, PTSD）、物质滥用障碍、神经性疼痛以及运动性中风等疾病的治疗中也展现出一定的潜力。

尽管TMS在临床试验和实际应用中的效果得到了广泛认可，但其副作用和不良事件仍需进一步研究。目前，大多数TMS临床试验都采用“安慰剂对照”设计，即使用一个模拟线圈来产生与真实刺激相似的触觉和听觉感受，但不会引发显著的皮层激活。这种设计有助于区分TMS的真实神经生理效应与患者期望或参与度所带来的心理效应。然而，即使在这样的对照下，TMS在多种精神疾病和神经系统疾病中的治疗效果仍显著优于安慰剂。这一现象支持了TMS的临床有效性，但也强调了在探索新的适应症时，保持严格安慰剂对照的重要性。

TMS的副作用主要包括生理性和心理性两类。在生理方面，最常见的副作用是轻微且短暂的头痛，通常评分为3分（满分10分），并在数小时内对常用止痛药有良好反应。此外，约三分之一的患者在刺激期间或之后报告头皮、眼睛、下巴和颈部区域的疼痛或不适。这些症状通常与TMS过程中产生的触觉刺激和肌肉抽搐有关，虽然初次可能会感到不适，但随着治疗的进行，多数患者会逐渐适应。除了这些常见的生理反应，还有一小部分患者可能出现恶心、头晕等不适症状，但发生率较低。听力相关的问题，如暂时性听觉阈值升高，通常在患有耳鸣或正在使用耳毒性药物的患者中更为常见，但整体发生率仍低于1-2%。最为严重的是癫痫发作，尽管其发生率极低（约为每10万次治疗中7例），但仍然是TMS应用中需要特别关注的潜在风险。癫痫的发生通常与突触活动失衡导致的过度兴奋有关，尤其在有癫痫史、脑部病变或同时使用降低癫痫发作阈值药物的患者中更为常见。不过，癫痫发作也可能出现在没有明显风险因素的患者中，尽管发生率较低。

在心理方面，TMS可能引发一些负面心理反应，如“安慰剂效应”和“反安慰剂效应”（Nocebo Effect）。TMS作为一种非侵入性治疗手段，其效果在很大程度上受到患者期望的影响。积极的治疗期望通常与更好的症状改善和更高的缓解率相关，但同样的机制也可能导致反安慰剂效应，即患者因对治疗效果的过高期待而产生负面心理反应。例如，在抑郁症的治疗中，部分患者可能因未能在短时间内看到明显改善而感到失望或绝望，进而加重抑郁症状，甚至增加自杀倾向。尽管TMS在降低自杀意念方面表现出良好的效果，但如何有效管理患者的期望，避免反安慰剂效应的发生，仍是临床实践中需要关注的问题。

在认知方面，TMS的副作用相对较少且通常较轻微。多数研究表明，TMS不会导致长期的认知损害，且与许多其他治疗方法相比，其认知安全性较高。此外，某些TMS方案甚至可能带来认知功能的轻微改善，如工作记忆、注意力和情绪调节能力的提升。然而，短暂的认知干扰可能在刺激过程中或之后出现，尤其是在在线TMS（Online TMS）研究中，即在任务执行期间进行TMS刺激。这些干扰通常是短暂的，几分钟内即可恢复，且影响程度较小。总体而言，TMS在认知安全方面表现良好，甚至可能在某些情况下带来额外的认知益处。

随着TMS研究和临床应用的快速发展，其在学术和医院环境中的使用已逐渐扩展到更多小型诊所和独立医疗中心。这一趋势虽然有助于提高TMS的可及性，但也对副作用和不良事件的持续监测与报告提出了新的挑战。特别是在一些小型医疗机构中，可能缺乏标准化的监测流程或对罕见但严重的事件如癫痫发作的识别能力，导致这些事件未能被及时记录。此外，商业利益可能影响对副作用的透明报告，使得某些不良事件被低估或忽略。因此，为了确保TMS在更广泛的临床实践中保持安全性和有效性，需要对监测框架进行适应性调整，以应对更加多样化的治疗环境。

为了加强副作用的监测和患者支持，一些标准化的问卷工具已被开发，如TMSens_Q。该问卷通过专家共识制定，旨在系统性地记录TMS的意外和不良反应。TMSens_Q收集了患者的年龄、性别、治疗参数以及与刺激相关的感受信息，重点关注生理反应，同时也包括情绪变化。这种工具的使用有助于统一数据收集标准，支持安全监督，特别是在新的TMS方案出现时。此外，荷兰-佛兰德斯脑刺激基金会（Stichting Hersenstimulatie）维护了一个专门的网站和报告平台，供荷兰和欧盟的临床医生分享治疗结果和不良事件。这类数据库不仅促进了开放获取的知识共享，也支持了基金会推动安全和有效使用非侵入性脑刺激技术的目标。

在未来的监测工作中，除了继续完善生理副作用的记录，还需要更加关注TMS的心理影响。管理患者的期望是关键：明确告知治疗过程和可能的效果，设定合理的治疗时间表，并强调治疗效果的不确定性，有助于减少患者在早期治疗失败时的焦虑和反安慰剂效应。在治疗初期，定期与患者沟通并提供支持性的对话，有助于他们理解治疗效果可能需要一定时间才能显现。这些技能应作为TMS培训的一部分，以确保所有从业者具备相应的专业知识和沟通能力。虽然目前TMS培训在不同国家尚未完全统一，但一些标准化的培训框架和认证体系已逐步建立。例如，欧洲脑刺激学会（European Society for Brain Stimulation, ESBS）已发布一套针对TMS和经皮电刺激（tES）的培训课程和认证路径，明确了最低的理论和实践要求，并要求从业者进行监督下的病例记录，以及每五年进行一次重新认证。在荷兰，荷兰-佛兰德斯脑刺激基金会也提供了相应的认证和角色定义，区分了TMS治疗师（操作者）和TMS处方医生（治疗规划者）的不同职责。

随着TMS在临床中的广泛应用，特别是其在抑郁症治疗中的报销政策逐步落实，确保治疗的安全性和有效性显得尤为重要。自2018年起，荷兰的健康保险公司已将TMS用于抑郁症的治疗纳入报销范围，但前提是治疗必须在经过认证的医疗机构中进行，并由具备相应资质的工作人员执行。这种制度安排有助于规范TMS的临床实践，确保患者在接受治疗时能够获得高质量的服务。然而，为了进一步加强TMS在副作用方面的研究证据，未来的监测工作应结合标准化工具与定性方法，以整合患者、护理人员和临床医生的多角度反馈。

综上所述，TMS作为一种安全且有效的非侵入性脑刺激技术，其声誉建立在早期和持续的安全意识基础上。随着该技术在临床实践中的不断扩展，主要挑战在于如何保持和更新监测框架，以适应不断变化的临床需求。通过建立标准化的报告流程、加强心理副作用的监测，并推动真实世界数据的集中共享，TMS可以在更广泛的患者群体中继续发挥其治疗潜力。这不仅有助于确保TMS的安全性和有效性，也有助于推动其在精神疾病和神经系统疾病治疗领域的进一步发展。