综述：通过鸟苷酸环化酶刺激剂或激活剂来促进可溶性鸟苷酸环化酶的活性：这是糖尿病肾病治疗中的一个可行方案

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Promoting soluble guanylate cyclase activity via guanylate cyclase stimulators or guanylate cyclase activators: a feasible option in diabetic kidney disease

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病（DM）患者慢性肾病（CKD）的主要病因，现有肾保护剂效果有限。近期研究聚焦增强可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）活性，通过sGC刺激剂和激活剂调节NO/sGC/cGMP通路，改善蛋白尿、抑制炎症和氧化应激，延缓肾纤维化。两者机制不同但均提升cGMP水平，可与ACEI/ARBs、SGLT2i等联用。现有研究提示sGC调节剂在DKD治疗中潜力，但仍需更多临床数据验证长期疗效及机制细节。

　　

作者：Baris Afsar, Rengin Elsurer Afsar, Krista L. Lentine

美国密苏里州圣路易斯市圣路易斯大学医学院肾脏病学系，SSM Health圣路易斯大学医院

摘要

糖尿病肾病（DKD）是一个全球性的问题。在糖尿病患者中，DKD的发生率高达40%，是糖尿病患者慢性肾病（CKD）最常见的原因。尽管有多种肾脏保护剂，但大多数患者的DKD仍会继续进展，因此需要进一步探索新的治疗选择。最近，一类通过增强可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）发挥作用的药物在DKD治疗中得到了研究。可溶性鸟苷酸环化酶的活性可以通过两类不同作用机制的药物来提高：sGC刺激剂和sGC激活剂。临床前和临床研究表明，这些药物可以在不降低血压的情况下减少白蛋白尿/蛋白尿，减轻炎症，降低氧化应激和肾脏纤维化，并对血脂水平和血糖产生积极影响。重要的是，这些药物可以与其他肾脏保护剂（如肾素-血管紧张素系统抑制剂和钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂）联合使用。在这篇综述中，我们总结了专门研究sGC刺激剂和sGC激活剂在DKD中的作用的实验和临床研究结果。此外，我们还探讨了提高sGC活性对DKD实验室和临床指标的影响，并指出了知识空白及未来研究的方向。

引言

糖尿病肾病（DKD）是一个全球性的问题。在糖尿病患者中，DKD的发生率高达40%，是该人群中慢性肾病（CKD）最常见的原因[[1], [2], [3]]。多年来，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）来抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）一直是治疗的基石。最近，出现了新的治疗选择，包括钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1-RA）和盐皮质激素受体拮抗剂finerenone。这些药物进一步改善了DKD的实验室和临床结果。然而，尽管有这些新的治疗方法，大多数患者的DKD仍会继续进展，因此需要探索更多的新治疗途径[1,4]。 最近，一类通过增强可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）发挥作用的药物在DKD治疗中得到了研究。可溶性鸟苷酸环化酶是一种由两个亚基α和β组成的异二聚体复合物，每个亚基包含三个常见结构域：1）N端血红素结合域，决定了酶对一氧化氮（NO）的敏感性；2）二聚化域，位于每个亚基的中间；3）催化C端域，负责将GTP转化为第二信使cGMP [5,6]。

可溶性鸟苷酸环化酶的活性可以通过两类不同作用机制的药物来提高：sGC刺激剂和sGC激活剂。sGC刺激剂通过结合酶中的血红素（Fe⁺²）部分直接刺激sGC，而不依赖于NO。然而，它们也可以通过稳定硝基血红素复合物来间接增强sGC对低水平NO的敏感性[7,8]。另一方面，sGC激活剂结合到酶中未结合血红素的位点，从而激活无血红素、对NO无反应的sGC形式。因此，与sGC刺激剂不同，sGC激活剂可以在酶处于氧化态（Fe⁺³）或无血红素状态下调节sGC的活性[9]（图1）。尽管机制不同，但sGC刺激剂和sGC激活剂的最终效果都是增加环状鸟苷单磷酸（cGMP）的生成[10]（图2）。 已知在糖尿病状态下，NO/sGC/cGMP信号通路受损[11]。这种损伤的机制包括活性氮（RNS）和氧自由基（ROS）的产生增加、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的解偶联导致NO生物利用度降低，以及cGMP降解酶磷酸二酯酶（PDE）的表达增加[12]。糖尿病期间NO/sGC/cGMP信号通路的丧失或减弱是有害的，因为NO/sGC/cGMP信号通路可以促进血管扩张并抑制平滑肌增殖和血管重塑。此外，NO/sGC/cGMP信号通路还能减少血小板聚集和白细胞募集。这些效应是通过下游细胞靶点（如蛋白激酶、环核苷酸门控通道和PDE）介导的[13,14]。研究表明，eNOS活性受损和NO生成减少会导致肾小球内皮细胞损伤和DKD进展[[15], [16], [17]]。基于这些数据，增强NO/sGC/cGMP通路可能是治疗DKD的一种有前景的方法[18]。实际上，最近的研究探讨了通过sGC刺激剂和sGC激活剂增强和促进sGC活性在DKD中的效果（表1、表2）。基于这些初步数据，我们进行了这篇综述，总结了关于sGC刺激剂和sGC激活剂在DKD中的作用的实验和临床研究结果，并指出了知识空白及未来研究的方向。

文献检索

文献检索

我们检索了截至2025年5月的英文文献，使用了PubMed、Web of Science、Science Direct、Scopus和Google Scholar等在线数据库，关键词包括“guanlylate cyclase and diabetes”、“guanlylate cyclase and diabetic nephropathy”、“guanlylate cyclase and diabetic kidney disease”、“guanlylate cyclase stimulators and diabetic nephropathy”、“guanlylate cyclase stimulators and diabetic kidney disease”等。

结果

我们在表1和表2中总结了关于sGC刺激剂和sGC激活剂使用与实验和临床研究结果之间关系的临床前和临床研究。在白蛋白尿/蛋白尿方面，研究结果有所不同。一些研究表明这些药物可以减少尿蛋白/白蛋白的排泄[[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]]，而另一些研究则仅显示使用ACEi时才能减少蛋白尿[29]。

讨论

尽管有SGLT2i、finerenone和GLP1-RAs等新的治疗选择在DKD治疗中取得了进展，但仍有相当比例的患者的DKD会继续进展[35]，这提示需要开发新的治疗选项和策略。最近，人们在包括DKD在内的多种慢性肾病模型中研究了sGC的增强作用。这些研究表明，这些药物在血压、白蛋白尿/蛋白尿、肾脏纤维化、炎症和氧化应激等方面具有有益效果。

作者贡献声明

Baris Afsar：撰写初稿、数据整理、概念构建。 Rengin Elsurer Afsar：数据整理、概念构建。 Krista L. Lentine：撰写、审稿与编辑、监督、概念构建。

资助

无

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

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