HR+/HER2?转移性乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后接受全身性治疗的疗效与安全性：一项系统评价和网络荟萃分析

《eClinicalMedicine》：Efficacy and safety of systemic therapies following progression on CDK4/6 inhibitors in patients with HR+/HER2? metastatic breast cancer: a systematic review and network meta-analysis

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进展后，通过系统综述和网状Meta分析比较不同治疗策略的疗效及安全性，发现靶向治疗联合内分泌药物（如sapanisertib、ribociclib）及新型内分泌剂（如elacestrant）在特定分子亚群（如ESR1突变、PI3K/AKT通路异常）中PFS获益显著，抗体偶联药物（如T-DXd、SG）优于传统化疗。

　　在当前乳腺癌治疗领域，针对激素受体阳性、HER2阴性（HR+/HER2–）转移性乳腺癌（mBC）患者，当疾病进展于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）后，如何选择最优的后续治疗策略一直是一个重要的临床挑战。这一问题在缺乏直接头对头试验的情况下尤为突出，因此，科学家们进行了一项系统综述和网络荟萃分析（NMA），旨在为这一患者群体提供基于证据的治疗选择建议。

CDK4/6i联合ET的疗法已被证明能显著改善HR+/HER2– mBC患者的临床结局，目前被认为是这一临床阶段的标准治疗方案。然而，尽管部分患者在治疗初期可以维持较长的疾病控制，但大多数患者最终会因CDK4/6i耐药而出现疾病进展，导致治疗方案需要调整。面对这种情况，治疗决策变得复杂，因为涉及多种变量，包括内分泌敏感性、疾病负担、CDK4/6i治疗的持续时间以及药物毒性等因素，且缺乏统一的治疗指南。因此，研究者们致力于评估当前可用的治疗策略，以确定其在不同临床和分子亚组中的疗效和安全性。

在本次研究中，纳入了28项随机的II至III期临床试验，共计6544名患者。这些试验涵盖了多种治疗方案，包括传统ET、化疗、新型靶向药物以及抗体药物偶联物（ADCs）。研究结果显示，某些药物组合在特定亚组中表现出更优的疗效。例如，Sapanisertib联合Fulvestrant在整体人群中显示出最大的无进展生存期（PFS）改善，但其治疗中断率较高，超过15%。相比之下，已批准的治疗方案如Ribociclib联合ET、Capivasertib联合Fulvestrant以及Elacestrant在整体人群中也表现出显著的疗效优势。Elacestrant在ESR1突变型肿瘤患者中表现尤为突出，并且在长期接受CDK4/6i治疗的患者中同样有效。对于PI3K/PTEN/AKT通路改变的患者，Ipatasertib和Alpelisib显示出最大的疗效提升，而ADCs如Trastuzumab Deruxtecan和Sacituzumab Govitecan在内分泌耐药的情况下表现出优于传统化疗的效果，尽管它们的毒性更高。

研究还强调了在选择治疗方案时，基于生物标志物的个性化策略的重要性。例如，在ESR1突变亚组中，Elacestrant显示出最大的PFS改善；而在PI3K/PTEN/AKT通路改变的患者中，Ipatasertib联合Fulvestrant、Alpelisib联合Fulvestrant以及Capivasertib联合Fulvestrant均表现出显著的疗效。此外，研究者还注意到，某些药物如Elacestrant在长期接受CDK4/6i治疗的患者中效果更佳，而Ribociclib联合ET则在CDK4/6i治疗时间较短的患者中显示出更优的PFS。这种基于生物标志物的治疗选择不仅提高了治疗的有效性，还减少了不必要的治疗尝试，从而优化了患者的治疗路径。

在安全性方面，研究者发现不同治疗方案的不良反应（AEs）情况存在显著差异。例如，Sapanisertib联合Fulvestrant的治疗中断率较高，且高剂量组（30 mg）的不良反应发生率也更高。此外，ADCs（如Trastuzumab Deruxtecan和Sacituzumab Govitecan）的毒性显著高于传统化疗，但其疗效也更为突出。这提示临床医生在选择治疗方案时，需要在疗效和安全性之间进行权衡，尤其是在患者具有特定分子特征的情况下，可能需要优先考虑那些疗效更佳但毒性更高的药物。

研究者还对纳入的临床试验进行了偏倚风险评估，发现大多数试验的偏倚风险较低，但存在一些研究的偏倚风险较高或中等，这可能影响研究结果的可靠性。为了评估网络估计的置信度，研究者使用了CINeMA框架，发现部分比较受到异质性、不精确性和不一致性的影响。因此，研究者建议在解读结果时应保持谨慎，并结合更多的临床数据进行进一步验证。

总体而言，该研究为HR+/HER2– mBC患者在CDK4/6i治疗后提供了基于证据的治疗选择建议。研究结果显示，基于生物标志物的治疗策略在特定亚组中具有显著的疗效优势，同时，ADCs在内分泌耐药的情况下可能成为更优的选择。这些发现支持了向生物标志物驱动的治疗算法转变的必要性，并强调了在制定个体化治疗方案时，综合考虑患者的分子特征和临床情况的重要性。此外，随着新型药物和治疗方案的不断涌现，进一步的临床试验和数据整合将有助于更精确地指导治疗选择，从而改善患者的预后和生活质量。