外源性化学物质暴露与高尿酸血症中的代谢紊乱：一项多组学介导机制研究

《Environment International》：Exogenous chemical exposures and metabolic disruptions in hyperuricemia: a multi-omics mediation study

高尿酸血症与外源性化学物质及遗传易感性的多组学关联分析，通过代谢组学和化学暴露组学揭示PFHpA、PFBS等化合物及遗传因素对代谢通路（如氨基酸、能量代谢）的调控作用，并发现肠道微生物相关代谢紊乱的介导机制。

　　这项研究围绕高尿酸血症与外源性化学物质以及遗传易感性的关系展开，通过整合多组学数据，揭示了其潜在的风险因素和生物机制。高尿酸血症作为一种常见代谢性疾病，其患病率在全球范围内持续上升，尤其在中国人群中，男性患者的比例显著高于女性。该疾病不仅影响个体健康，还与多种慢性非传染性疾病密切相关，如心血管疾病、肾脏疾病和代谢综合征等。因此，探索其与环境暴露和遗传因素之间的相互作用，对于理解其发病机制及制定有效的预防策略具有重要意义。

研究采用了超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS）对298对高尿酸血症患者及其匹配的健康对照组的血清样本进行了外源性化学物质的定量分析和代谢物谱型分析。研究中检测了186种外源性化学物质，包括多种农药、兽药和全氟化合物（PFCs）。这些化学物质被划分为13个类别，涵盖广泛范围的环境污染物。通过非靶向代谢组学方法，研究人员还鉴定了410种内源性代谢物，以全面评估高尿酸血症患者的代谢特征。

研究结果表明，高尿酸血症患者的代谢发生了显著变化，主要表现在氨基酸代谢、能量代谢和肠道微生物相关代谢的紊乱。具体而言，某些外源性化学物质，如全氟庚酸（PFHpA）、全氟丁烷磺酸（PFBS）、钠4-氯苯氧乙酸和吲哚-3-丁酸，其血清浓度在高尿酸血症患者中显著升高。这些化学物质与高尿酸血症风险之间存在正向关联，其中吲哚-3-丁酸对高尿酸血症风险的贡献最大。研究进一步指出，全氟化合物可能通过影响肠道微生物相关的代谢物，间接影响尿酸的排泄。此外，遗传易感性也被发现是高尿酸血症风险的重要影响因素。

在对临床指标与高尿酸血症风险的关系分析中，研究发现多项指标如收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血清尿酸（SUA）、肌酐（CREA）和尿素均与高尿酸血症风险呈显著正相关。这些指标不仅是高血压、高脂血症和糖尿病的诊断依据，也可能是高尿酸血症发生和发展的重要影响因素。研究强调，这些指标的变化可能反映了代谢紊乱的综合效应，而非单一病因的直接作用。

通过代谢组学分析，研究人员鉴定了135种差异代谢物，其中大多数为游离脂肪酸和酰基肉碱。这些代谢物的升高可能与细胞能量代谢的紊乱有关，而酰基肉碱作为β-氧化过程中的关键物质，其水平的变化可能提示β-氧化功能受损。此外，研究还发现脂质（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和溶血磷脂酰乙醇胺）在高尿酸血症患者中显著积累，表明存在脂质合成与降解的失衡。这些结果提示，高尿酸血症可能通过影响脂质代谢，进而影响全身代谢状态。

进一步的通路富集分析揭示，高尿酸血症影响了多种代谢通路，包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成、苯丙氨酸代谢、丁酸代谢、柠檬酸循环、丙酮酸代谢以及丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的代谢。这些通路的异常可能反映了高尿酸血症对整体代谢系统的影响。然而，研究还指出，氨基酸代谢的紊乱可能更多是高尿酸血症的间接结果，而非其主要发病机制。这提示我们，在研究高尿酸血症与代谢物之间的关系时，需要区分其直接作用与间接影响。

研究还揭示了外源性化学物质与高尿酸血症之间的复杂相互作用。通过加权量化求和（WQS）模型，研究人员评估了这些化学物质混合暴露对高尿酸血症风险的贡献。结果显示，混合暴露显著增加了高尿酸血症的风险，其中吲哚-3-丁酸的贡献最大，其次是钠4-氯苯氧乙酸和碳酸苯二胺。此外，某些外源性化学物质与临床指标之间也存在加性相互作用，表明环境暴露与个体代谢状态的协同效应可能在高尿酸血症的发病机制中发挥重要作用。

值得注意的是，某些外源性化学物质可能通过影响肠道微生物的代谢功能，间接影响尿酸的排泄。例如，全氟庚酸（PFHpA）可能通过改变肠道微生物代谢物如苯甲酸（hippuric acid）的水平，影响尿酸的排泄。此外，吲哚-3-丁酸与多种全氟化合物之间也存在正向的加性相互作用，进一步表明环境暴露可能通过影响肠道微生物的代谢活动，从而促进高尿酸血症的发生。这些发现为理解外源性化学物质如何通过改变肠道微生物的代谢状态影响尿酸代谢提供了新的视角。

研究还探讨了遗传易感性在高尿酸血症中的作用。通过计算与痛风相关的多基因评分（PGS），研究人员发现，遗传易感性与高尿酸血症风险之间存在显著关联。进一步的中介分析表明，某些代谢物如甘油酸、27-羟基胆固醇、甘油胆酸硫酸盐（GUDCS）等在遗传易感性与高尿酸血症风险之间起中介作用。这表明，遗传因素可能通过影响代谢物的水平，间接增加高尿酸血症的风险。此外，某些代谢物与全氟化合物之间的相互作用也显示出遗传易感性可能放大这些代谢物对高尿酸血症的负面影响。

在分子对接分析中，研究人员发现吲哚-3-丁酸与多种酰基辅酶A脱氢酶（如短链、中链和长链酰基辅酶A脱氢酶）存在较强的结合亲和力。这表明，吲哚-3-丁酸可能通过干扰这些酶的活性，影响脂肪酸代谢，从而间接导致高尿酸血症。此外，吲哚-3-丁酸对尿酸的中介作用尤为显著，这可能意味着尿酸在高尿酸血症的发病机制中起着关键的中间作用。然而，研究也指出，吲哚-3-丁酸可能来源于外源性农业残留物的摄入，也可能来自肠道微生物对色氨酸的代谢，因此需要结合饮食评估和肠道微生物组学分析，以更准确地识别其来源和作用机制。

研究还发现，某些全氟化合物如PFHpA和PFBS是高尿酸血症的显著风险因素。其中，PFHpA可能通过影响苯甲酸的水平，进而影响尿酸的排泄。而PFBS则在女性中表现出更高的风险，这提示性别在环境暴露与高尿酸血症风险之间的关系可能具有重要的生物学意义。研究还指出，性别特异性效应在某些全氟化合物中尤为明显，例如，某些全氟化合物在男性中与高尿酸血症风险呈正相关，而在女性中则可能具有保护作用。这些发现强调了进行性别分层分析的重要性，并提示未来研究需要进一步探索这些差异背后的生物学机制。

此外，研究还发现，遗传易感性与某些代谢物之间的相互作用可能进一步放大高尿酸血症的风险。例如，多基因评分（PGS）与甘油胆酸硫酸盐（GLCS）、甘油胆酸（TLCS）和胆酸硫酸盐（TUDCA）之间存在乘法相互作用，表明遗传因素可能增强这些代谢物对高尿酸血症的不良影响。而其他代谢物如甘油酸和27-羟基胆固醇则在遗传易感性与高尿酸血症风险之间起中介作用，这可能意味着基因与肠道微生物的共同作用在高尿酸血症的发病中具有重要作用。

综上所述，本研究通过整合化学暴露组学、代谢组学和遗传学数据，揭示了高尿酸血症与环境暴露和遗传易感性之间的复杂关系。研究发现，外源性化学物质可能通过影响代谢通路和肠道微生物的代谢活动，间接导致高尿酸血症的发生。同时，遗传易感性也可能通过影响代谢物的水平，进一步增加高尿酸血症的风险。这些发现为理解高尿酸血症的发病机制提供了新的视角，并为未来的预防和干预策略提供了科学依据。然而，研究也指出，由于采用的是病例对照设计，其因果推断的能力受到一定限制，因此需要进一步的前瞻性队列研究和实验验证，以明确暴露-代谢-疾病之间的具体关系。