钳形钴催化实现烯烃发散性羰基化反应：串联电热催化新策略

《Nature Communications》：Pincer-cobalt boosts divergent alkene carbonylation under tandem electro-thermo-catalysis

本刊推荐：为解决钴催化多组分羰基化反应中催化惰性Co°(CO)n物种形成和有机锌试剂氧化羰基化等挑战，研究人员开展了基于三齿NNN型钳形配体的钴催化烯烃自由基羰基化研究。该工作实现了在1 atm CO和23°C条件下四组分羰基化反应，并通过串联电热催化实现CO2直接作为C1源构建非对称酮类化合物。其重要意义在于为药物分子后期修饰提供了具有区域和化学选择性的新方法。

　　

在有机合成领域，过渡金属催化的羰基化反应是构建含羰基功能团分子骨架的重要工具，这类骨架在药物化学和材料科学中具有广泛应用。尽管一氧化碳（CO）作为廉价易得的C1源在羰基化合成方法发展中取得显著进展，但贵金属（如Pd、Rh、Ir或Ru配合物）催化剂仍占据主导地位。近年来，基于储量丰富、成本低廉的3d过渡金属（特别是钴配合物）的催化体系受到广泛关注。然而，钴催化在实现碳基亲核试剂与亲电试剂之间的非对称酮合成方面仍面临两大挑战：一是CO易与钴金属强配位形成催化惰性的Co°-羰基物种；二是反应中间体倾向于发生氧化交叉偶联生成对称酮。

为解决这些难题，苏州大学李杰教授团队与合作者开发了一种创新的钳形钴催化体系。该研究通过使用三齿NNN型钳形配体（特别是2,6-双(N-吡唑基)吡啶配体bpp，L17），成功实现了在常温常压条件下烯烃的自由基接力羰基化反应。值得注意的是，研究人员还设计了串联电热催化策略，可直接用CO₂替代CO作为C1源进行多组分羰基化偶联。

关键技术方法包括：通过配体筛选优化钴催化剂性能；利用电子顺磁共振（EPR）和自由基捕获实验验证反应机理；通过单晶X射线衍射解析活性钴配合物结构；采用密度泛函理论（DFT）计算研究反应能垒；构建电化学流动池实现CO₂到CO的高效转化。

配体筛选与反应优化

研究人员以对甲苯磺酰氯（1a）、对甲苯锌新戊酸盐（3a）和烯烃为模型底物，系统评估了多种双齿和叁齿氮配体。结果显示，钳形配体L17能有效抑制有机锌试剂的氧化羰基化、磺酰化以及烯烃1,2-芳基磺酰化等副反应，以75%的收率获得目标非对称酮产物。研究还发现新戊酸根阴离子对锌试剂的反应性具有重要调控作用。

底物普适性研究

该催化体系对各类取代芳基烯烃（包括含缩醛、内酰胺、杂芳环和卤素等官能团）均表现出良好兼容性。同时，富电子和缺电子芳基锌新戊酸盐都能顺利参与反应，耐受硅基、硫甲基、三氟甲基、酯基、氰基、二氧戊环和卤素等多种官能团。特别值得注意的是，聚卤代烷烃作为亲电试剂能实现完全区域和化学选择性的自由基接力偶联。

反应机理探究

通过自由基捕获实验和EPR波谱分析，证实了磺酰基和碳中心自由基的存在。单晶结构显示钴配合物49呈现三斜晶系构型，该预催化剂在化学计量实验中表现出与催化活性的一致性。DFT计算表明，CO与芳基-Co^II配合物的1,1-插入能垒（9.4 kcal/mol）远低于自由基型氧化途径（20.5 kcal/mol），这是抑制无CO插入的三组分竞争反应的关键。

串联电热催化应用

研究人员设计了一种实用的串联电热催化策略，使用商业银粉在定制流动池中将CO₂转化为CO/H₂混合气（比例>90:10），产率可达3.73 mmol h^-1。该气体体系在钴催化羰基化反应中表现出与纯CO相当的效率，成功实现了以CO₂为C1源的多组分羰基化偶联。

生物活性分子后期修饰

该方法的合成效用通过对卡格列净（canagliflozin）、非布索坦（febuxostat）等药物分子的后期修饰得到验证。多种药物衍生物烯烃能顺利实现磺酰基和羰基片段的选择性引入，且对聚卤代Csp³-亲电试剂表现出优异的区域和化学选择性控制。

合成应用拓展

研究人员还展示了所得卤代酮产物的多样化转化。通过分子内单脱卤反应可高效构建偕二卤代环丙烷，且对含多个Csp³-X（X=Br或Cl）键的底物实现选择性单键断裂。克级规模实验和后续硅基化、傅克反应等转化进一步证明了该方法的实用价值。

本研究通过巧妙的配体设计，成功开发了基于工业友好型钴催化剂的多组分羰基化新方法。该工作不仅解决了钴催化体系中长期存在的挑战，还通过串联电热催化实现了CO₂的直接利用，为复杂酮类化合物的构建提供了高效、高选择性的合成平台。其突出的底物普适性、优异的官能团兼容性以及对药物分子后期修饰的适用性，展现了该方法在有机合成和药物研发中的重要应用前景。