基于FAERS数据库的达沙替尼儿科安全性真实世界研究：新发现与临床启示

《Japanese Journal of Clinical Oncology》：Safety profiles of dasatinib in pediatric patients: a real-world pharmacovigilance assessment based on the FAERS database

本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，针对达沙替尼在儿科患者中的安全性开展大规模真实世界 pharmacovigilance 评估。研究人员通过 disproportionality 分析发现382例儿科不良事件报告，不仅验证了血液系统、胃肠道等已知不良反应，还首次识别出出血性肠炎、淋巴组织增生等未列入说明书的潜在风险信号。该研究为优化儿科肿瘤靶向治疗安全性监测体系提供了重要循证依据。

　　

在儿科血液肿瘤治疗领域，Philadelphia染色体阳性（Ph+）白血病犹如一道棘手的医学难题。这类由BCR-ABL融合基因驱动的恶性肿瘤，虽然仅占儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的3%-5%，却以其侵袭性强、预后差的特点让临床医生如临大敌。尤其令人担忧的是，儿童Ph+慢性髓系白血病（CML）的生物学特性往往比成人更具攻击性，传统化疗方案下患儿的无事件生存率长期徘徊在25%-30%的低谷。

转机出现在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时代。达沙替尼作为第二代TKI代表，凭借其强大的血脑屏障穿透能力和每日一次的给药便利性，为儿科Ph+白血病患者带来了新的希望。随机临床试验数据显示，达沙替尼在儿科Ph+ ALL治疗中展现出优于伊马替尼的疗效，4年无事件生存率和总生存率显著提升，复发风险明显降低。然而，当这款明星药物从严谨的临床试验走向真实的临床实践时，一个关键问题逐渐浮现：在生长发育特殊阶段的儿科患者群体中，达沙替尼的安全性全景图究竟如何？现有药品说明书中的安全信息主要来自成人数据和小规模儿科试验，而儿童特有的长期生长发育影响、罕见不良反应等真实世界证据仍存在大量空白。

正是为了填补这一重要证据缺口，汕头大学医学院第二附属医院的研究团队在《Japanese Journal of Clinical Oncology》上发表了这项开创性研究。研究人员将目光投向了全球最大的药物安全监测宝库——美国FDA不良事件报告系统（FAERS），对2014年第一季度至2024年第四季度期间的数据进行了深度挖掘。

研究团队采用了一套严谨的技术方法体系：首先通过系统性数据检索和去重处理，从超过1700万份报告中精准筛选出儿科患者（年龄≤18岁）使用达沙替尼的相关病例。随后运用国际公认的 pharmacovigilance 信号检测方法——包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS）四种算法，对不良事件进行 disproportionality 分析。这种多方法交叉验证的策略，显著提高了信号检测的可靠性，确保只有同时满足所有统计学阈值的事件才被认定为潜在安全信号。

研究结果揭示的多维安全图景

临床特征分布呈现明显聚集性

研究最终纳入382例达沙替尼相关儿科不良事件报告，显示出鲜明的流行病学特征。男性患者占比55.2%，平均年龄10.5岁，77%的病例集中在7岁以上年龄段。从地理分布看，美国报告占比近70%，其次为法国（6.5%）和日本（4.7%）。时间趋势分析显示2019年达到报告高峰，这可能与达沙替尼在儿科适应症的推广使用周期相关。在临床结局方面，27.8%的病例需要住院或延长住院时间，8.9%报告死亡结局，凸显了这些不良事件的严重程度。

系统器官分类凸显主要靶点

分析显示，不良事件广泛分布于26个系统器官分类（SOC）中。发生频率最高的三类分别为：全身性疾病及给药部位各种反应（16.0%）、各类损伤中毒及操作并发症（12.6%）和胃肠系统疾病（9.1%）。而通过 disproportionality 分析确认为显著信号的SOC包括血液及淋巴系统疾病、肌肉骨骼及结缔组织疾病、外科及内科操作、良性恶性及性质不明肿瘤以及肾脏及泌尿系统疾病。这一分布模式与达沙替尼已知的作用机制高度吻合，特别是其对造血系统和间质组织的靶向作用。

优选术语层级发现新风险信号

在优选术语（PT）层面，研究识别出39个显著信号。除发热性中性粒细胞减少症（16例）、贫血（12例）、中性粒细胞减少症（11例）等预期中的血液学毒性外，更值得关注的是四个未在现行药品说明书中列出的新风险信号：出血性肠炎（ROR=173.47）、淋巴组织增生（ROR=157.38）、脑积水（ROR=7.35）和出血性膀胱炎（ROR=8.95）。这些发现为达沙替尼的儿科安全性 profile 增添了新的维度。

特别值得注意的是，研究捕捉到多个与儿童生长发育相关的毒性信号。生长迟缓（10例，ROR=15.66）、发育停滞（3例，ROR=11.77）、骨痛（6例，ROR=18.26）和骨髓疾病（3例，ROR=78.68）均显示出显著的统计学关联。这些信号与既往研究相互印证：如Gore等报道的4%儿科患者出现骨生长障碍，Hijiya观察到的青春期前儿童身高减速现象，以及Hobernicht发现的生长激素分泌受损个案，共同提示TKI类药物可能对儿童内分泌骨骼轴产生深远影响。

超说明书用药现象引发关注

适应症分析显示，慢性髓系白血病（CML，28.53%）和急性淋巴细胞白血病（ALL，25.65%）是达沙替尼最主要的应用领域，这与获批适应症一致。然而，研究也发现了一定比例的超说明书使用（off-label use）情况，包括脑肿瘤（5.24%）、胶质瘤（3.93%）等未获批准的病种。尤为值得注意的是，脑积水病例全部出现在超说明书用药组，这一现象虽然病例数有限，但提示了特定用药场景下的潜在风险特征。

研究结论与临床启示

这项基于FAERS数据库的大规模真实世界研究，首次系统描绘了达沙替尼在儿科患者中的多维安全谱系。研究不仅验证了已知的血液学、胃肠道毒性等经典不良反应，更重要的是识别出出血性肠炎、淋巴组织增生、脑积水和出血性膀胱炎等未列入现行药品说明书的新潜在风险信号。这些发现为临床医生提供了更全面的安全性预警，特别是对于长期用药的儿科患者，需要加强对生长发育相关参数的监测。

研究揭示的超说明书用药现象，凸显了临床实践中的现实挑战。在某些地区（如中国）的药品说明书中明确不建议18岁以下人群使用达沙替尼的情况下，依然观察到儿科应用案例，这强调了加强超说明书用药管理和风险沟通的必要性。临床医生在考虑超说明书应用时，需要权衡潜在获益与不确定风险，并建立更严密的不良反应监测机制。

从方法学角度看，本研究展示了自发报告系统在识别罕见、延迟发生不良反应方面的独特价值。四种 disproportionality 分析方法的联合应用，提高了信号检测的稳健性。然而，研究者也客观指出了FAERS数据的固有局限：自发报告可能存在选择性报告偏倚，无法确定因果关系，且部分信号基于少量病例，需要更多证据支持。

这些发现对儿科肿瘤临床实践具有重要指导意义。对于正在接受或考虑使用达沙替尼的儿科患者，建议：加强治疗前基线评估和治疗中定期监测，特别是血液学参数和生长发育指标；对新识别的风险信号保持警惕，如出现相关症状应及时干预；严格遵循适应症用药，超说明书使用时需充分知情同意并加强监测；建立长期随访机制，追踪远期生长发育影响。

该研究为优化儿科靶向治疗安全性监测体系提供了重要科学依据，推动临床实践向更精准、更安全的方向发展。未来需要前瞻性研究、机制探索和真实世界数据整合等多维度证据，进一步验证这些发现，最终实现儿科肿瘤患者治疗获益的最大化。