一名转移性去势抵抗性前列腺癌患者在接受镥-177维皮奥替德四甲基酸酯（Lutetium-177 Vipivotide Tetraxetan）放射性核素治疗过程中发生的药物性肝损伤

《Acupuncture and Herbal Medicine》：Drug-Induced Liver Injury Secondary to Radionuclide Therapy With Lutetium-177 Vipivotide Tetraxetan in a Patient With Metastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer

肝毒性卢态177 VIPOTIDE TetraXetan（LuPSMA）首例报告：患者接受5周期LuPSMA治疗后出现胆汁淤积性肝损伤及胆管狭窄，影像学与病理学证实与药物相关，Roussel-Uclaf评分+7支持药物诱导肝损伤。

　　在现代医学领域，放射性核素靶向治疗作为一种新兴的癌症治疗手段，逐渐成为临床实践中的重要组成部分。这种治疗方法利用放射性药物对特定的肿瘤组织进行精准打击，同时尽量减少对正常组织的损害。其中，镥-177 vipivotide tetraxetan（LuPSMA）作为一种小分子抑制剂，因其对前列腺特异性膜抗原（PSMA）的高度亲和力，被广泛用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。尽管该药物在临床应用中表现出良好的疗效，但其潜在的肝毒性作用却鲜有报道，这使得其安全性在临床上仍需进一步关注。

本案例报告描述了一位75岁男性患者在接受5个周期的LuPSMA治疗后出现的肝损伤情况。该患者最初被诊断为前列腺癌，伴有淋巴结和骨骼转移。治疗方案包括Relugolix、Darolutamide和Docetaxel，但在出现新的肾上腺转移后，Darolutamide被停用，LuPSMA治疗被启动。在治疗前，患者的肝功能检查结果正常，腹部影像学检查也未发现异常的肝内或肝外胆管。然而，在完成第4个周期后，患者开始出现干眼、口干、失眠和皮疹等非特异性症状。随着治疗进入第5个周期，他的症状进一步加重，出现了恶心、便秘、食欲减退、腹痛、共济失调、黄疸和皮肤瘙痒等临床表现。

在患者接受治疗的过程中，他的肝功能指标发生了显著变化。例如，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TB）水平在治疗后持续上升，而天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）的升高则提示肝细胞损伤。然而，值得注意的是，患者的国际标准化比值（INR）在治疗后也出现异常，这表明凝血功能受到影响。尽管这些指标的变化可能与多种因素有关，但结合影像学和组织病理学检查结果，我们推测这些变化可能与LuPSMA的肝毒性作用相关。

在治疗过程中，患者的影像学检查显示肝内和肝外胆管出现轻度狭窄和轻微的胆管壁增厚，这可能与胆汁淤积有关。此外，内镜超声（EUS）检查发现胆囊内存在结石，并且胆管壁有轻微的增厚，这提示可能存在胆道系统的问题。随后的内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）进一步确认了胆管的狭窄和胆汁流动受阻的情况。尽管在最初的检查中未发现明显的胆道梗阻，但随着治疗的进行，患者出现了明显的胆道狭窄，这可能与LuPSMA引起的胆管损伤有关。

组织病理学检查结果显示，患者的肝脏组织存在显著的胆汁淤积和胆管增生，同时伴有胆管周围炎症反应。这些变化表明，LuPSMA可能对胆管细胞造成了直接的损伤，导致胆汁流动受阻，进而引发一系列肝功能异常。值得注意的是，患者的肝脏组织未表现出病毒性肝炎或自身免疫性肝病的特征，这排除了其他常见的肝损伤原因。此外，患者的肝脏纤维化程度较轻，可能与他同时存在的代谢性相关脂肪性肝病（MASLD）有关。

在讨论这一病例时，研究者指出，虽然LuPSMA主要靶向表达PSMA的前列腺癌细胞，但其在多个器官中的吸收量并不相同。例如，该药物在泪腺、唾液腺、大肠、肾脏和膀胱中的吸收量较高，这可能导致这些器官出现相应的副作用。然而，肝脏的吸收量相对较低，尽管如此，其损伤程度却较为显著。这表明，尽管LuPSMA对肝脏的直接作用可能不如其他器官明显，但其间接影响或潜在的毒性机制可能对肝脏造成显著损害。

在分析肝损伤的机制时，研究者提出了几种可能的解释。首先，肝脏的胆管可能受到LuPSMA的直接损伤，因为非肿瘤性肝组织中也存在PSMA的表达。这种表达可能使得胆管成为药物作用的靶点，进而导致胆汁分泌障碍和胆汁酸转运蛋白的完整性受损，最终引发胆汁淤积。其次，胆管细胞可能对放射性治疗具有较高的敏感性，因此LuPSMA可能通过其放射性成分对胆管造成损伤。此外，微血管缺血性损伤也被认为是可能的机制之一，因为胆管周围的血管网络具有有限的侧支循环，因此在放射性暴露下可能更容易发生微血栓形成和缺血，从而导致胆管炎症和纤维化。

研究者还提到，重复的治疗周期可能导致胆管细胞的炎症和纤维化反应，进而引发胆管狭窄和胆汁淤积。这种机制与放射性治疗引起的肝损伤类似，因为累积的放射性暴露可能激活巨噬细胞和库普弗细胞，释放细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs），这些信号分子可能促进胆管细胞的损伤和纤维化过程。然而，目前尚无明确的研究证实LuPSMA与肝损伤之间的直接因果关系，因此这一病例可能只是初步的观察结果。

在评估肝损伤的因果关系时，研究者使用了Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）评分系统，该系统用于评估药物诱导肝损伤的可能性。根据评分结果，该患者的RUCAM得分为+7，表明LuPSMA可能是肝损伤的可能原因。评分依据包括起始时间、治疗后症状的缓解情况、年龄作为风险因素、无其他药物或非药物因素的干扰，以及无既往肝损伤史等。尽管在治疗初期，患者的肝损伤可能表现为肝细胞损伤，但随着治疗的进行，肝损伤逐渐转变为胆汁淤积型，这与RUCAM评分中提到的起始时间、症状缓解情况和肝损伤类型的变化相吻合。

值得注意的是，该患者在治疗过程中并未出现明显的胆道梗阻，这使得研究者排除了其他可能的肝损伤原因，如胆道结石或胆道肿瘤。此外，患者并未使用其他已知可能导致肝损伤的药物，如Sitagliptin，其通常在使用1-6个月内引发肝损伤，但该患者已经使用Sitagliptin长达5年，因此其对肝损伤的贡献可能性较低。这进一步支持了LuPSMA可能是肝损伤的潜在原因。

在讨论这一病例的意义时，研究者强调了临床医生在使用LuPSMA治疗mCRPC患者时应保持警惕，注意监测肝功能指标和影像学变化。由于LuPSMA引起的肝损伤可能表现为胆汁淤积和胆管狭窄，因此在治疗过程中应密切关注患者的症状变化，并及时进行相关检查。此外，研究者还指出，尽管目前尚无明确的机制研究，但这一病例为LuPSMA的肝毒性提供了新的临床证据，提示未来需要进一步的研究来探讨其潜在的毒性作用和机制。

在总结这一病例时，研究者提到，尽管LuPSMA在治疗mCRPC方面表现出良好的疗效，但其肝毒性作用仍需引起重视。这一病例的发现不仅有助于提高临床医生对LuPSMA潜在副作用的认识，也为未来的研究提供了新的方向。通过进一步的机制研究和临床观察，可以更全面地了解LuPSMA的药理作用和安全性，从而优化其在临床中的应用。此外，这一病例也提醒我们，在使用放射性药物治疗癌症时，应综合考虑患者的个体差异和潜在的副作用，以确保治疗的安全性和有效性。