基于MMP-7等实验室指标建立婴儿胆汁淤积症筛查与胆道闭锁诊断标准的研究

《Clinical Chemistry》：A-355 Laboratory Findings of Cholestasis in Infants for Establishing Screening and Diagnostic Criteria

本研究旨在解决婴儿胆汁淤积症中胆道闭锁(BA)早期诊断难题。研究人员通过分析97例患儿的实验室数据，发现基质金属蛋白酶-7(MMP-7)在BA诊断中表现优异（灵敏度100%，特异性64.8%），显著优于传统指标γ-谷氨酰转移酶(GGT)。该研究为建立BA的早期筛查和诊断标准提供了重要依据，对改善患儿预后具有重要意义。

　　

婴儿胆汁淤积症是新生儿期一种严重的肝脏疾病，它意味着胆汁的生成或排泄过程出现了问题，导致胆汁成分在肝脏、血液乃至肝外组织中异常积聚。这种情况背后隐藏着多种病因，其中胆道闭锁(Biliary Atresia, BA)是最常见且最凶险的一种，约占所有新生儿胆汁淤积病例的30%至40%。胆道闭锁是一种肝内外胆管进行性炎症和纤维化，最终导致胆管闭塞的疾病。对于BA患儿而言，时间就是生命，或者说，时间就是肝脏的功能——如果在出生后60天内，最好是在2月龄前，能够成功实施肝门肠吻合术（Kasai手术），患儿获得长期良好预后的机会将大大增加。然而，现实情况却不容乐观，在美国，BA患儿的平均诊断年龄仍在60天左右徘徊，这意味着许多孩子错过了最佳的手术时机。因此，如何从众多表现为胆汁淤积的婴儿中快速、准确地识别出BA，成为儿科肝病领域一个亟待解决的关键问题。

目前，临床医生依赖于一系列实验室检查来辅助诊断BA，包括总胆红素(Total Bilirubin, Tbil)、直接胆红素(Direct Bilirubin, Dbil)、γ-谷氨酰转移酶(Gamma-Glutamyl Transferase, GGT)以及凝血功能等。近年来，基质金属蛋白酶-7(Matrix Metalloproteinase-7, MMP-7)作为一种新兴的生物标志物受到了广泛关注。有研究（如Pandurangi S等人2024年的工作）表明，MMP-7在区分BA和其他原因导致的胆汁淤积方面，其受试者工作特征曲线下面积(Receiver Operating Characteristic/Area Under the Curve, ROC/AUC)甚至优于包括肝活检组织病理学在内的传统检查方法。这提示MMP-7可能具有巨大的临床应用潜力。但是，要将其真正转化为可靠的筛查和诊断工具，需要明确其在BA患儿和非BA胆汁淤积患儿中的具体分布范围，并确立科学、实用的临床临界值（cut-off值）。

为了回答这一关键问题，由德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）和达拉斯儿童医学中心（Children's Medical Center）的研究人员Bibek Poudel、Qiong Wu、Patricia Jones和Jing Cao共同进行了一项研究，旨在详细描绘BA和非BA胆汁淤积婴儿中Tbil、Dbil、GGT和MMP-7这四项关键实验室指标的分布特征，并评估它们，特别是MMP-7，在BA诊断中的效能，最终为建立有效的筛查和诊断标准提供数据支持。这项研究的结果发表在权威期刊《Clinical Chemistry》上。

研究方法概述

本研究是一项回顾性分析，纳入了2023年7月至2025年2月期间在一家儿科医院和一家县级安全网医院就诊、因疑似胆汁淤积而接受MMP-7检测作为诊断检查一部分的婴儿。研究获得了机构审查委员会（Institutional Review Board）的批准。研究人员收集了这些患儿在MMP-7检测前后15天内测量的血浆Tbil、Dbil和GGT水平（使用西门子Atelica或雅培Alinity平台检测）。MMP-7的水平则通过实验室自建的时间分辨荧光能量转移免疫分析法(Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer Immunoassay)进行测定。BA的诊断最终通过Kasai手术得到确认。研究共分析了97例患者就诊数据。

研究结果

患者特征与实验室指标分布

本研究共纳入97例患儿，中位年龄为39.2天（四分位距Interquartile Range, IQR: 19.8-61天），其中男性70例，女性27例。经手术证实，其中10例患儿为胆道闭锁(BA)，其余87例为非胆道闭锁的其他原因所致胆汁淤积（非BA）。

数据分析显示，BA患儿和非BA患儿的各项实验室指标存在明显差异。在BA患儿中，Tbil、Dbil、MMP-7和GGT的中位数（及IQR）分别为9.7 mg/dL (7.6-10.2)、6.8 mg/dL (5.6-7.7)、69.6 ng/mL (44.4-94.6) 和 750.5 U/L (371.8-890.3)。相比之下，非BA患儿的这四项指标的中位数（及IQR）则显著较低：Tbil为5.9 mg/dL (3.1-8.7)，Dbil为2.5 mg/dL (1.1-4.9)，MMP-7为15.9 ng/mL (11-20.4)，GGT为143.5 U/L (71-271.5)。这一结果清晰地表明，BA患儿的胆汁淤积程度（以胆红素水平衡量）和胆管上皮损伤/增生的标志物（GGT和MMP-7）水平均远高于非BA患儿。同时，数据也反映出无论是BA还是非BA组，各项指标的数值范围都较宽，提示存在个体差异。

MMP-7与GGT的诊断效能比较

研究人员进一步评估了MMP-7和GGT在区分BA与非BA方面的诊断价值。他们采用了Pandurangi S等人研究中建议的MMP-7临界值18.2 ng/mL作为判断标准。计算结果显示，MMP-7诊断BA的灵敏度（Sensitivity）高达100%，意味着所有BA患儿都能被正确识别；特异性（Specificity）为64.8%，表明有部分非BA患儿会被误判为阳性；阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）为24.4%，阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）为100%。这意味着，如果MMP-7检测结果低于18.2 ng/mL，基本可以排除BA（NPV=100%），而结果高于此值时，则需要进一步检查以确认是否为BA（因为PPV相对较低，即检测阳性者中真正患BA的比例为24.4%）。

作为对比，研究人员使用了年龄特异性参考上限作为GGT的临界值。结果显示，GGT诊断BA的灵敏度为90%，特异性为39.3%，PPV为15%，NPV为97%。对比之下，MMP-7在灵敏度、特异性、PPV和NPV所有四项指标上均优于GGT。特别是MMP-7的灵敏度达到100%，且NPV也为100%，这使其在排除BA诊断方面具有极高的价值。

结论与意义

本研究通过对婴儿胆汁淤积症患儿的实验室数据进行系统分析，得出了明确结论：在胆道闭锁(BA)患儿中，总胆红素(Tbil)、直接胆红素(Dbil)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和基质金属蛋白酶-7(MMP-7)的水平显著高于非BA患儿，但这些指标在两组患儿中都存在较宽的分布范围。更重要的是，在诊断BA的效能上，MMP-7全面优于传统的GGT指标。MMP-7表现出100%的灵敏度和阴性预测值，这意味着它作为一个“排除”工具极为可靠，可以有效避免漏诊，这对于需要尽早干预的BA来说至关重要。

该研究的深刻意义在于，它强有力地支持将MMP-7作为婴儿胆汁淤积症，特别是疑似BA病例的早期筛查和诊断辅助工具。当GGT和MMP-7等指标结合年龄特异性参考区间进行解读时，有望建立更精准、有效的临床临界值。这有望显著缩短BA的诊断时间，帮助更多患儿在2月龄黄金窗口期内接受Kasai手术，从而改善其长期生存质量和自然病程。这项研究为未来制定基于生物标志物（尤其是MMP-7）的婴儿胆汁淤积症标准化筛查和诊断流程奠定了坚实的科学基础，推动了儿科肝病诊疗水平的进步。