基于综合征的分类：对疼痛患者评估方法进行范式转变的必要性

《PAIN》：Syndrome-based classifications: the case for paradigm shifts in the assessment of people with pain

脊髓Hsp90抑制通过上调src激酶信号增强吗啡镇痛效果，微胶质激活参与调控，为优化阿片治疗提供新机制。

　　

摘要简而言之

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阿片类药物是疼痛管理的金标准，但存在许多严重的缺点，这突显了需要新的方法来改进阿片类疗法。此前，我们的实验室发现，通过向小鼠脊髓内注射17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德胺霉素（17-AAG）来抑制热休克蛋白90（Hsp90）后，可以增强吗啡的镇痛效果，从而可能实现减少阿片剂剂量的策略。在这项研究中，我们假设17-AAG处理会上调Src激酶，从而导致这种效果。为了验证这一假设，我们用17-AAG以及Src抑制剂Src-I1或Src CRISPR敲低技术处理CD-1小鼠，随后给予吗啡。在尾甩和爪子切割疼痛模型中，17-AAG带来的镇痛效果在抑制剂组中完全消失，这表明Hsp90的抑制激活了Src信号通路，从而增强了阿片类药物的镇痛效果。Western blot分析显示，17-AAG与阿片受体激动剂DAMGO联合使用时，Src激酶的表达上调，并且还表明Src位于这一信号级联反应的上游。免疫组化实验确认了脊髓背角中Src的激活以及激活的Src与小胶质细胞的共定位。使用米诺环素/PLX3397抑制小胶质细胞可以模拟17-AAG的效果，而使用脂多糖激活小胶质细胞则会逆转这些效果，这表明小胶质细胞可以调节这些疼痛状态。最后，我们通过小胶质细胞特异性CRISPR敲低技术证实，小胶质细胞中的Src激酶对于脊髓Hsp90抑制所观察到的阿片类镇痛效果的增强至关重要。这些观察结果揭示了Hsp90调节小胶质细胞和阿片类信号通路的关键分子机制，为改进阿片类疗法提供了潜在的目标。

在小鼠脊髓中抑制热休克蛋白90会导致小胶质细胞中的Src激酶信号通路增强，进而增强阿片类的镇痛效果。