三级医疗机构中儿童角膜移植术的长期效果

《Cornea》：Long-Term Outcomes of Pediatric Keratoplasty at a Tertiary Care Center

内皮细胞健康对角膜移植术后恢复至关重要，本文系统回顾了国家眼科研究所（NEI）资助的多项角膜移植随机对照试验（RCT），包括CCTS（历史性研究）、CDS/SMAS（供体年龄与内皮细胞计数）、CPTS（保存时间与DSAEK效果）及在研的DEKS（糖尿病供体影响DMEK）、DETECT（UT-DSAEK与DMEK疗效对比）。主要结论为：HLA配型对高 рискPKP无显著益处，但系统性环孢素可降低排斥反应；供体年龄超过71岁需谨慎，保存时间超过11天可能增加内皮损失；DMEK较UT-DSAEK在视觉质量与光散射方面更优，但术后并发症风险略高。未来需通过RCT评估再生疗法（如Vyznova细胞治疗）与新型手术技术的综合疗效。

　　随着现代医学技术的不断发展，角膜移植（keratoplasty）已成为治疗角膜疾病的重要手段，尤其是针对内皮功能障碍（endothelial disorders）的治疗。近年来，国家眼科研究所（National Eye Institute, NEI）资助的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）在这一领域发挥了关键作用，不仅为临床实践提供了高质量的证据，还推动了角膜移植技术和眼库管理的革新。这些研究通过严格的科学设计，解答了诸多长期存在的争议，验证了新的治疗方法，并为未来的创新奠定了基础。

角膜移植的起源可以追溯到1905年，当时Zirm首次完成了穿透性角膜移植（Penetrating Keratoplasty, PKP），标志着这一手术的诞生。随后，1944年，Paton建立了世界上第一个眼库，为角膜移植提供了可靠的供体来源。然而，早期的角膜移植技术和眼库发展主要依赖于经验丰富的先驱者、技术探索者和改进者，以及单中心或区域性研究。尽管这些工作取得了显著进展，但它们往往受到数据收集不全面、研究者偏倚、术前、术中和术后参数的不一致以及随访时间差异等因素的影响，导致研究结果的可靠性受到质疑。因此，为了提供更高质量的证据，随机对照试验逐渐成为评估角膜移植效果和优化眼库管理策略的重要工具。

NEI资助的角膜移植随机对照试验包括多个关键研究，如“合作角膜移植研究”（Collaborative Corneal Transplantation Studies, CCTS）、“角膜供体研究”（Cornea Donor Study, CDS）及其附属研究“显微镜图像附属研究”（Specular Microscopy Ancillary Study, SMAS）、“角膜保存时间研究”（Cornea Preservation Time Study, CPTS），以及正在进行的“糖尿病内皮角膜移植研究”（Diabetes Endothelial Keratoplasty Study, DEKS）和“Descemet内皮厚度比较试验”（Descemet Endothelial Thickness Comparison Trial, DETECT）。这些研究的共同目标是评估不同供体特征、手术技术以及术后管理对角膜移植成功率的影响，从而为临床实践提供循证依据。

在CCTS中，研究人员探讨了HLA匹配和系统性环孢素（cyclosporine）对高风险PKP患者移植成功率的影响。结果显示，HLA匹配并未显著提高移植成功率，这与器官移植领域中HLA匹配的重要性形成鲜明对比，表明角膜具有独特的免疫特权（immune privilege）。因此，常规的HLA匹配检测在角膜移植中不再被视为必要。然而，系统性环孢素的使用虽然降低了排斥反应的风险，但也伴随着肾毒性、高血压等副作用，限制了其长期应用的可行性。这些发现促使后续研究转向局部免疫抑制药物的探索，如眼药水中的他克莫司（tacrolimus）和环孢素，以减少全身性药物带来的风险。

CDS及其附属研究SMAS则聚焦于供体年龄对PKP术后移植成功率和内皮细胞损失（endothelial cell loss, ECL）的影响。结果显示，供体年龄在12至75岁之间对5年移植成功率没有显著影响，但超过71岁的供体在10年随访中表现出轻微的下降趋势。尽管ECL在所有供体群体中都显著增加，但其与移植失败并无直接关联。此外，供体糖尿病、死亡原因和组织获取方式等变量也未对移植成功率产生显著影响。这些发现支持了更宽松的供体选择标准，使更多潜在供体可以被纳入角膜移植的考虑范围，从而提高供体资源的利用率。

CPTS进一步探讨了角膜保存时间对DSAEK术后结果的影响。研究发现，保存时间长达11天的角膜与保存时间不超过7天的角膜在3年内的移植成功率相似，表明在一定范围内，延长保存时间不会显著影响移植效果。然而，保存时间较长的角膜与较高的ECL相关，这提示在临床实践中，应尽可能缩短保存时间以减少内皮细胞损失。此外，研究还发现，术中并发症和供体糖尿病是影响移植成功率的主要风险因素，而手术医生的技术和经验在一定程度上可以缓解这些风险。因此，CPTS强调了预防术中并发症的重要性，并为眼库管理提供了新的方向。

DEKS和DETECT作为正在进行的研究，旨在评估糖尿病供体对DMEK术后结果的影响，以及比较不同手术技术对视觉和内皮细胞健康的影响。这些研究不仅关注移植成功率，还探讨了Rho-kinase抑制剂（如ripasudil）在术后管理中的潜在作用。通过这些研究，研究人员希望进一步优化角膜移植方案，使糖尿病供体角膜的使用更加安全和有效，同时评估新型手术技术对术后恢复和长期结果的影响。

除了NEI资助的研究，其他一些未被资助的RCT也在角膜移植领域提供了重要见解。例如，早期关于缝合技术对术后散光影响的研究表明，不同缝合方式在降低术后散光方面并无显著差异。此外，一些研究探讨了术中使用黏弹性物质（如Healon）对术后排斥反应和眼压的影响，结果表明其在一定程度上可能有助于减少并发症。近年来，关于高阶像差（higher order aberrations, HOAs）的研究发现，DMEK术后患者的HOAs显著低于DSAEK患者，这可能与手术技术的精细程度有关。此外，一些研究还比较了DSAEK和DMEK在患者满意度和视觉质量方面的差异，结果显示两者在术后1年的视觉结果上相近，但在长期随访中，DMEK在恢复速度和某些视觉参数上更具优势。

然而，RCTs并非完美无缺。它们在设计和实施过程中面临诸多挑战，包括高昂的成本、严格的入组和排除标准导致的外部效度受限、研究者和受试者对干预措施的“等效性”（equipoise）假设可能影响研究的普遍适用性，以及研究可能无法完全反映真实世界中的临床实践。此外，部分RCT的随访时间较短，难以全面评估长期效果。尽管如此，RCTs在提供高内部效度的证据方面仍然具有不可替代的优势，尤其是在验证因果关系和优化手术技术方面。

相比之下，全国性的角膜移植登记系统（keratoplasty registries）提供了更为广泛的临床数据，有助于识别长期趋势和风险因素。例如，英国移植登记系统显示，HLA类I抗原的不匹配可能增加排斥反应的风险，但HLA-DR抗原的不匹配反而可能降低排斥风险。这一结果与CCTS的发现不同，表明HLA匹配的影响可能因不同人群和研究设计而异。因此，登记系统与RCTs的结合能够提供更全面的视角，帮助临床医生更好地理解角膜移植的复杂性。

此外，一些登记系统还发现，供体年龄和受体年龄对移植成功率的影响存在差异。例如，澳大利亚角膜移植登记系统的一项研究显示，受体年龄增加与移植成功率下降显著相关，而供体年龄则对结果影响较小。然而，另一项研究则表明，供体年龄和性别对移植成功率的影响并不显著，这提示在制定供体选择标准时，需综合考虑多种因素。同时，登记系统还揭示了术前条件（如青光眼、角膜新生血管）和术后并发症（如排斥反应）对移植结果的重要影响，进一步支持了RCTs中关于风险因素的发现。

尽管RCTs和登记系统各有优劣，但它们共同构成了角膜移植研究的重要基石。RCTs提供了高质量的证据，而登记系统则提供了广泛的临床数据。两者结合，有助于更全面地理解角膜移植的复杂性，并为未来的临床决策提供依据。同时，随着角膜移植技术的不断发展，新的研究方向也逐渐显现，例如基于细胞的再生疗法。这些疗法旨在通过引入健康的内皮细胞来修复受损的角膜，可能为内皮功能障碍患者提供更持久的治疗方案。然而，这些新兴疗法仍需通过严格的RCTs进行验证，以确保其安全性和有效性。

未来，角膜移植和眼库管理的研究将更加注重个体化治疗和新技术的探索。随着生物工程技术的进步，如磁性纳米颗粒引导的细胞移植和生物工程角膜的开发，角膜移植的范围和效果有望进一步提升。这些技术的推广需要依赖于高质量的RCTs来评估其在不同患者群体中的适用性和长期效果。因此，持续的投资和开展RCTs将是推动角膜移植领域进一步发展的关键。

综上所述，NEI资助的RCTs在角膜移植领域发挥了重要作用，不仅澄清了长期存在的争议，还验证了新兴的临床实践，并为未来的研究指明了方向。尽管RCTs存在一定的局限性，但其在提供可靠证据、优化手术技术、提高供体选择标准和改善术后管理方面的贡献不可忽视。同时，登记系统和RCTs的结合，使得临床研究能够更全面地覆盖不同人群和手术条件，为个性化治疗和精准医疗提供了支持。随着科技的进步和临床需求的不断变化，未来的角膜移植研究将更加注重创新和循证，以确保患者获得最佳的治疗效果。