脓毒性休克中的器官衰竭、内毒素活性与死亡率

《Critical Care Explorations》：Organ Failure, Endotoxin Activity, and Mortality in Septic Shock

本研究通过内毒素活性检测（EAA）结合器官衰竭评分（SOFA和MODS）定义内毒素性脓毒症休克（ESS），发现ESS患者28天死亡率显著升高（57.1% vs. 15.9%），且多与δ表型相关，提示此类患者是抗内毒素治疗的潜在受益者。

　　在当前的研究中，科学家们关注的是脓毒症患者中内毒素活性与器官功能障碍之间的关系，以及这种组合是否能更准确地识别出死亡风险较高的患者群体。这项研究的核心在于探讨“内毒素性脓毒症休克”（Endotoxic Septic Shock, ESS）这一概念是否能作为预测患者预后的重要指标，并进一步明确其与既往描述的脓毒症临床表型之间的联系。内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁中的一种成分，其在血液中的存在可能引发强烈的免疫反应，进而导致多器官功能障碍和死亡。然而，目前对于内毒素活性与器官衰竭及死亡率之间的关系仍缺乏充分的理解，因此这项研究具有重要的临床意义。

研究采用了前瞻性观察性设计，纳入了四家美国重症监护病房（ICUs）中患有脓毒症休克的危重患者，共计90例。通过内毒素活性检测（Endotoxin Activity Assay, EAA）和器官功能障碍评分（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）以及多器官功能障碍评分（Multiple Organ Dysfunction Score, MODS）的结合，研究者定义了ESS的标准。具体而言，当患者的EAA值大于或等于0.6，并且SOFA评分大于11或MODS评分大于9时，即被归类为ESS。这些评分反映了器官功能的严重程度，而EAA则作为内毒素活性的直接指标，其值越高，表示内毒素水平越高，可能意味着更严重的病理生理反应。

研究结果显示，ESS患者在28天内的死亡率显著高于非ESS患者。在90名患者中，有21人符合ESS的定义，其中57.1%在28天内死亡，而非ESS患者中的死亡率为15.9%。这一差异在统计学上具有高度显著性（p < 0.001），相对风险（relative risk）为3.58（95%置信区间为1.86–6.91）。此外，ESS患者中δ表型的比例也明显高于非ESS患者。δ表型是一种由机器学习和无监督聚类方法定义的脓毒症表型，其特征包括急性肾损伤（AKI）、肝功能障碍、凝血功能障碍以及严重的循环衰竭。在ESS患者中，有7人（33.3%）被归类为δ表型，而在非ESS患者中仅有4人（5.8%）。这一发现进一步支持了ESS与δ表型之间的密切关联，表明ESS可能是δ表型的潜在标志。

研究的另一个重要发现是，内毒素活性与器官功能障碍评分的结合能够更准确地预测脓毒症患者的死亡风险。当EAA值达到0.6时，患者的死亡率显著增加，无论其SOFA或MODS评分如何。例如，在EAA值≥0.6且SOFA评分≤11的患者中，死亡率为12.9%，而在EAA值≥0.6且SOFA评分>11的患者中，死亡率则高达60%。相比之下，EAA值<0.6且SOFA评分>11的患者死亡率为0，这说明内毒素活性可能是预测死亡风险的关键因素之一。同样地，MODS评分≥9的患者中，有12人同时具备EAA≥0.6，死亡率为75%，而MODS评分≤9的患者中，只有14%死亡。这些结果表明，内毒素活性与器官功能障碍评分的联合使用可以更全面地评估脓毒症患者的病情严重程度。

研究还探讨了EAA的临床意义。EAA是一种能够检测血液中内毒素活性的新型检测方法，其原理基于中性粒细胞依赖的化学发光反应，能够反映内毒素与抗体结合后引发的氧化应激反应。这种方法已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是目前唯一可用的内毒素活性检测手段。EAA的检测结果被分为低活性（<0.4）、中等活性（0.4–0.59）和高活性（≥0.6）三个等级。在研究中，有51人（56.7%）的EAA值≥0.6，而4人（4.4%）为非应答者（NR），即中性粒细胞无法对内毒素刺激产生足够的反应。这些NR患者的死亡率高达50%，提示内毒素活性检测可能在某些情况下无法准确反映体内内毒素水平，或者存在其他影响中性粒细胞反应的因素。

在分析不同时间点的器官功能障碍评分变化时，研究者发现，SOFA和MODS评分在入组后逐渐下降，表明患者在治疗过程中可能出现了一定程度的改善。然而，EAA值在入组后并未显著变化，提示内毒素活性可能在疾病早期就已达到较高水平，而随着治疗的进行，其对病情的影响可能趋于稳定。此外，研究还发现，ESS患者在多个器官系统中均表现出较高的功能障碍比例，包括乳酸水平升高、急性肾损伤、肝功能异常、凝血功能障碍以及机械通气需求。这些结果表明，ESS患者往往面临更广泛的器官功能障碍，且其预后较差。

研究的另一个重要发现是，ESS与δ表型之间存在显著的相关性。在11名δ表型患者中，有7人（63.6%）同时符合ESS的标准，而在其他表型患者中，仅有14人（17.7%）被归类为ESS。这表明，ESS可能是δ表型的一个重要组成部分，而δ表型则代表了脓毒症患者中预后最差的群体。因此，ESS的识别可能有助于更精准地筛选出那些可能从抗内毒素治疗中获益的患者。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，样本量相对较小，这可能影响对某些亚组的分析结果。其次，研究并未要求患者有明确的病原体培养结果，而是基于临床诊断的感染来纳入研究对象。这可能意味着某些患者并非由革兰氏阴性菌引起，而是由其他病原体导致的脓毒症，从而影响内毒素活性与死亡率之间的直接关联。此外，EAA主要用于检测内毒素活性，而非直接测量内毒素浓度，因此可能存在一定的误差。尽管如此，EAA仍然是目前唯一被批准用于临床的检测方法，其在脓毒症患者中的应用具有重要的现实意义。

从临床实践的角度来看，这项研究为脓毒症患者的分层管理提供了新的思路。传统的器官功能障碍评分虽然能够反映患者的病情严重程度，但未能充分考虑内毒素活性这一关键因素。通过将EAA与SOFA或MODS结合，可以更准确地识别出那些具有高内毒素水平且伴随严重器官功能障碍的患者，从而为抗内毒素治疗的临床试验提供更有针对性的入组标准。此外，研究还强调了δ表型在脓毒症患者中的重要性，指出这类患者往往具有更高的死亡率，且更可能符合ESS的定义。因此，在临床工作中，识别δ表型并结合EAA检测，可能有助于更早地干预高风险患者，提高其生存率。

在讨论部分，研究者还提到了一些相关研究。例如，一项使用高效液相色谱/质谱联用技术（HPLC/mass spectroscopy）检测3-羟基十四烷酸（3HM）以评估内毒素负担的研究发现，高内毒素水平与SOFA评分>8的患者死亡率显著增加。然而，该研究中内毒素浓度较低，且EAA检测方法尚未广泛应用。相比之下，EAA作为一种临床可用的检测手段，能够更便捷地用于评估内毒素活性，为临床决策提供支持。

综上所述，这项研究为脓毒症患者的分型和预后评估提供了新的视角。通过将内毒素活性与器官功能障碍评分相结合，可以更准确地识别出高风险患者群体，尤其是那些符合ESS定义的患者。这些患者往往具有更高的死亡率，并且更可能属于δ表型。因此，ESS的定义可能成为未来抗内毒素治疗研究中的重要筛选标准。然而，研究也指出了一些需要进一步探索的问题，例如内毒素活性的个体差异、不同病原体感染对EAA结果的影响，以及如何在更广泛的临床实践中推广EAA检测。这些发现不仅有助于深化对脓毒症病理生理机制的理解，也为改善脓毒症患者的预后提供了新的方向。