跨种族发现瘦型代谢功能障碍相关脂肪性肝病遗传风险变异：PNPLA3与SAMM50基因的关键作用及其临床意义

为解决瘦型MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）遗传机制不清的问题，研究人员针对台湾汉族人群开展GWAS（全基因组关联分析）研究，发现PNPLA3基因rs9625962等47个变异显著关联瘦型MASLD风险，并在多族群队列中验证。该研究揭示了遗传因素在非肥胖人群脂肪肝发病中的核心作用，为精准防治提供新靶点。

　　

随着生活方式和饮食结构的改变，脂肪性肝病已成为全球最大的健康挑战之一。传统观念认为脂肪肝主要与肥胖相关，但临床上发现越来越多体重正常（BMI<23）的人群也会患上代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），这类患者被称为“瘦型MASLD”。据统计，全球高达40%的非酒精性脂肪肝病（NAFLD，现重新定义为MASLD）发生在非肥胖个体中，其中11.2%-19.2%属于瘦型，且在亚洲人群中尤为常见。然而，既往遗传学研究多聚焦于西方肥胖人群，基于旧NAFLD标准，针对瘦型MASLD——特别是东亚人群——的遗传背景研究仍较为缺乏。

为填补这一空白，由徐善伟、林敏柔与周婉萱作为共同第一作者，万玉瑞（Yu-Jui Yvonne Wan）、高伟育与张伟乔共同通讯领导的研究团队，利用台湾生物银行（Taiwan Biobank, TWB）的大规模影像与基因组数据，开展了首个针对台湾汉族瘦型MASLD的大规模全基因组关联分析（GWAS）。该研究严格依据2023年最新MASLD诊断标准，整合腹部超声结果与五项代谢指标（腰围、血糖、血压、甘油三酯、高密度脂蛋白），最终纳入1,720例瘦型MASLD患者和5,331例瘦型健康对照。研究发现，瘦型MASLD患者虽体重正常，但代谢指标显著差于对照组，且纤维化风险评分（FIB-4和NFS）随代谢异常条目的增加而上升，提示代谢负担驱动疾病进展。

研究团队主要采用了全基因组关联分析（GWAS）、条件分析（GCTA-COJO）和多族群验证（All of Us研究计划）等关键技术。利用TWB基因型数据，基于IMPUTE2软件进行基因型填充，并以逻辑回归模型调整年龄、性别和祖先成分后分析变异与疾病的关联。显著信号进一步在美国多族裔人群（All of Us）中进行独立验证。

GWAS识别出47个与瘦型MASLD显著相关的遗传变异

分析结果显示，47个基因变异达到全基因组显著水平（P<5×10^-8），其中35个位于PNPLA3基因区域，10个位于SAMM50基因区域。这些变异均增加患瘦型MASLD的风险。条件分析鉴定出rs9625962（位于PNPLA3基因内含子区，22q13.31）为一个独立显著信号，其他变异与之存在强连锁不平衡（LD）。

多族群验证证实PNPLA3 rs9625962的跨人群相关性

所有47个显著变异均在美国All of Us计划的多族裔瘦型MASLD队列（1,017病例 vs 1,553对照）中得到验证（经Bonferroni校正后P<0.0011），且效应方向与TWB一致，表明这些遗传信号具有跨种族的稳健性和普适性。

rs9625962表现出多效性：增加MASLD风险且影响代谢表型

进一步分析显示，rs9625962的C等位基因不仅增加瘦型人群患MASLD的风险（OR=1.58, P=2.32×10^-5），在非瘦型人群中同样显著（OR=1.82, P=8.81×10^-25）。该变异与较低甘油三酯（TG）水平相关（P=4.58×10^-4），但却显著升高肝酶AST（P=8.34×10^-12）和ALT（P<2×10^-16），提示其可能通过非脂质代谢途径（如直接肝细胞损伤）促进MASLD发展。

代谢风险评分与肝纤维化风险正相关

在瘦型MASLD患者中，代谢异常数目与纤维化风险评分FIB-4（r=0.064, P=7.89×10^-3）和NFS（r=0.064, P=8.39×10^-3）呈正相关，表明即使不肥胖，代谢异常的数量仍直接推动肝病向纤维化进展。

本研究系统揭示了PNPLA3和SAMM50基因变异是台湾汉族瘦型MASLD的重要遗传决定因子，其中rs9625962作为独立主导变异表现出跨BMI类别、跨族群的普适效应。该研究不仅证实了遗传因素在瘦型脂肪肝中的核心地位，还凸显了代谢异常与肝纤维化进展的紧密关联，为早期识别高风险个体和开发基因靶向治疗策略提供了坚实依据。论文发表于《Cell & Bioscience》，为MASLD的精准医学和跨人群遗传研究树立了新的里程碑。