综述：三阴性乳腺癌中的程序性细胞死亡

本综述系统阐述程序性细胞死亡（PCD）在三阴性乳腺癌（TNBC）中的调控机制与治疗潜力。文章深入解析凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、自噬（autophagy）和铁死亡（ferroptosis）五种PCD途径的分子通路及其在TNBC进展、治疗抵抗和免疫调控中的相互作用。作者提出通过靶向PCD网络克服TNBC异质性和耐药性的创新策略，为开发联合免疫治疗等精准方案提供理论依据。

　　

三阴性乳腺癌的治疗挑战与程序性细胞死亡的作用

三阴性乳腺癌（TNBC）作为一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的乳腺癌亚型，因其侵袭性强、易转移和预后差而备受关注。由于缺少明确的分子靶点，化疗仍是其主流治疗手段，但耐药性的出现往往导致治疗失败。程序性细胞死亡（PCD）作为基因调控的细胞死亡形式，在TNBC的病理进程和治疗中扮演着双重角色。深入理解不同PCD途径的机制及其交互作用，有望为TNBC提供新的治疗策略。

细胞凋亡：经典死亡通路的调控与失衡

凋亡是研究最为深入的PCD形式，主要通过外源性（死亡受体介导）和内源性（线粒体介导）通路激活。外源性通路由FasL、TNF-α和TRAIL等配体结合其受体（如FasR、TNFR1、DR4/DR5），募集FADD和caspase-8形成死亡诱导信号复合体（DISC），进而激活caspase-3执行凋亡。内源性通路则响应DNA损伤、氧化应激等胞内压力，通过p53上调促凋亡蛋白（如Bad、Bid），促使Bax/Bak寡聚化，引起线粒体膜通透性增加和细胞色素c（CytC）释放，最终激活caspase-9和caspase-3。

在TNBC中，凋亡通路常因抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL）的上调而受阻。MUC1的过表达通过激活NF-κB和EGFR/PI3K/Akt信号通路，进一步抑制凋亡。因此，恢复凋亡信号成为TNBC治疗的重要方向，Bcl-2抑制剂（如Venetoclax）等药物正在被探索用于逆转耐药性。

细胞焦亡：炎症性细胞死亡的双刃剑

焦亡是一种裂解性、炎症性的PCD，主要由炎症小体激活caspase-1或caspase-4/5/11，切割Gasdermin D（GSDMD）成孔蛋白，引起细胞膜穿孔、肿胀和裂解，释放IL-1β和IL-18等促炎因子。经典通路通过NLRP3或AIM2等传感器识别PAMPs/DAMPs，募集ASC和caspase-1形成炎症小体；非经典通路则由LPS直接激活caspase-4/5/11；此外，caspase-3可切割GSDME间接激活焦亡。

在TNBC中，焦亡既可清除肿瘤细胞，也可能通过IL-1β等因子促进上皮-间质转化（EMT）和癌症干细胞（CSC）特性。然而，焦亡释放的肿瘤抗原可激活树突状细胞（DC）和T细胞，增强抗肿瘤免疫。因此，调控焦亡平衡是TNBC免疫治疗的新机遇。

坏死性凋亡： caspase非依赖的死亡补偿机制

坏死性凋亡是独立于caspase的调控性坏死，由RIPK1、RIPK3和MLKL介导。当caspase-8被抑制时，死亡受体（如TNFR1）激活后募集RIPK1，与RIPK3形成坏死小体，磷酸化MLKL并使其寡聚化，在膜上形成孔道导致细胞裂解。该过程释放HMGB1等DAMPs，招募免疫细胞并激活炎症反应。

在TNBC中，坏死性凋亡可作为凋亡缺陷的补偿途径。其诱导的免疫激活（如DC成熟和IL-12分泌）增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。因此，靶向RIPK1/RIPK3-MLKL轴有望克服TNBC的凋亡抵抗。

细胞自噬：生存与死亡的双重调控者

自噬通过形成自噬体降解胞内成分，在应激条件下维持细胞稳态。营养充足时，mTORC1抑制ULK1复合物（ULK1、ATG13、FIP200、ATG101）激活；饥饿时，AMPK抑制mTORC1，激活ULK1并招募PI3K复合物启动吞噬泡。后续依赖ATG5-ATG12-ATG16L1复合物和LC3脂化（LC3-I向LC3-II转化）完成自噬体形成，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体降解内容物。

在TNBC中，自噬扮演双重角色：一方面通过清除损伤组分抑制肿瘤发生，另一方面在营养匮乏时提供代谢底物促进肿瘤存活。高表达LC3和Beclin 1与化疗耐药相关，而抑制自噬（如使用氯喹）可增强传统疗法疗效。自噬还通过调控免疫细胞功能影响肿瘤免疫逃逸。

铁死亡：铁依赖的脂质过氧化死亡

铁死亡以铁积累和脂质过氧化为特征，由铁代谢和抗氧化防御失衡触发。转铁蛋白通过TFR1内化铁离子，铁过量时通过Fenton反应产生活性氧（ROS），催化富含多不饱和脂肪酸（PUFAs）的膜脂质过氧化。GPX4利用谷胱甘肽（GSH）还原脂质过氧化物，其抑制或GSH耗竭导致铁死亡。

TNBC细胞因高铁和脂质含量易发生铁死亡。调控铁稳态的IRP1/IRP2过表达、Nrf2信号失活或p53突变均可促进铁死亡。铁死亡诱导剂（如Erastin、RSL3）通过抑制System Xc–或直接抑制GPX4触发死亡，并与化疗（如顺铂）协同增强抗肿瘤效果。

表观遗传调控与细胞死亡通路的交互

DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（如miRNA、lncRNA）通过调控PCD相关基因表达影响TNBC进展。例如，caspase-8和p53的启动子甲基化抑制凋亡；GSDME甲基化降低焦亡；组蛋白乙酰化修饰（如p300介导的HSPA5乙酰化）促进铁死亡；miR-15a/16-1下调Bcl-2促进凋亡。靶向这些表观遗传机制（如去甲基化剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可恢复PCD敏感性，为联合治疗提供新思路。

细胞死亡通路间的相互作用与治疗整合

不同PCD途径存在广泛交叉：凋亡缺陷可激活坏死性凋亡；caspase-3切割GSDME诱导焦亡；自噬通过降解炎症小体抑制焦亡，而焦亡因子（如IL-18）又可激活自噬；铁死亡与凋亡共享ROS线粒体损伤信号。这种网络式调控提示联合靶向策略的潜力。例如，顺铂联合Erastin可同时诱导凋亡和铁死亡；TRAIL与氯喹联用抑制自噬以增强坏死性凋亡。

免疫治疗与程序性细胞死亡的协同效应

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）通过激活T细胞促进凋亡和铁死亡，并释放炎症因子诱导焦亡。CAR-T和TCR-T疗法通过释放穿孔素、颗粒酶B直接激活肿瘤细胞凋亡，或通过分泌IFN-γ调控p53通路。NK细胞则通过TRAIL和颗粒酶诱导凋亡，并通过IFN-γ促进自噬和免疫细胞募集。这些免疫疗法与PCD诱导剂的结合，可重塑肿瘤微环境，突破免疫抑制。

细胞死亡调控剂的临床转化挑战与前景

尽管临床前研究（如异种移植模型、类器官）证实了靶向PCD的疗效，但TNBC的异质性、耐药机制及模型与人体生理差异仍是临床转化的主要障碍。个体化治疗需结合基因组学、转录组学数据，筛选特异性PCD诱导剂。未来方向包括开发新型PCD调节剂（如GPX4抑制剂、RIPK1激活剂）、优化药物递送系统，以及利用人工智能筛选联合疗法方案。

结论

程序性细胞死亡通路在TNBC治疗中展现出多层次、相互关联的调控网络。通过整合凋亡、焦亡、坏死性凋亡、自噬和铁死亡的多靶点策略，并结合免疫治疗，有望克服TNBC的耐药性和异质性，推动精准治疗的发展。未来研究应聚焦于PCD通路的动态交互、生物标志物发掘及临床转化，为TNBC患者提供更有效的治疗选择。