细胞衰老在肿瘤发生发展中的双重作用机制与治疗策略探析

《Discover Medicine》：The dual role of cellular senescence in tumor occurrence and development

本刊推荐：为解决细胞衰老在肿瘤抑制与促进中的矛盾角色，研究人员系统综述了衰老相关分泌表型(SASP)通过p16INK4a-pRb和p53-p21通路影响肿瘤免疫监视、转移及治疗抵抗的机制，揭示了衰老疗法（senolytics/senomorphics）在癌症治疗中的转化潜力，为靶向肿瘤微环境提供了新视角。

　　

当细胞停止分裂却依然活跃地分泌信号分子时，就进入了一种被称为“细胞衰老”的特殊状态。这种状态如同双刃剑：早期可阻止癌变，晚期却可能助纣为虐。在《Discover Medicine》最新发表的综述中，黄小山团队系统剖析了这种矛盾现象背后的分子迷宫，为癌症治疗提供了新的解题思路。

研究通过整合近年来的突破性发现，揭示了衰老细胞通过SASP因子（如IL-6、IL-8、MMPs等）与肿瘤微环境对话的复杂网络。关键技术的运用包括：利用p16^INK4a启动子活性检测和SA-β-Gal（衰老相关β-半乳糖苷酶）染色进行衰老细胞鉴定；通过免疫细胞招募实验（如NK细胞、巨噬细胞）解析SASP介导的免疫监视机制；采用基因编辑模型（如PTEN缺失前列腺癌模型、Nras^G12V诱导肝细胞模型）验证衰老相关信号通路；结合单细胞转录组分析揭示衰老细胞的异质性；应用senolytics药物（如Navitoclax）和senomorphics制剂（如IL-1抑制剂）探索治疗策略。

2 Characteristics of cellular senescence

细胞衰老的核心特征是DNA损伤触发的细胞周期停滞，主要由p16^INK4a-pRb和p53-p21信号轴调控。研究发现p16^INK4a通过抑制CDK4/6维持Rb蛋白低磷酸化状态，而p21则阻断CDK2-cyclin E复合物功能。典型标志包括端粒功能障碍诱导灶（TIF）、衰老相关异染色质灶（SAHF）、核纤层蛋白Lamin B1丢失以及SA-β-Gal活性升高。值得注意的是，SASP的激活可独立或协同依赖于p53/p21/p16信号模块。

3 Dual role of cellular senescence in tumor development

3.1 Cellular senescence inhibits tumor occurrence and development

在肝癌模型中，p53恢复或p21持续表达诱导的SASP（如CXCL14、IGFBP3）能招募巨噬细胞和淋巴细胞清除癌前衰老细胞。MEK/CDK4/6抑制剂联合治疗通过NF-κB驱动SASP激活NK细胞免疫监视，证明治疗诱导衰老（TIS）具有抗肿瘤潜力。IL-1通过炎症小体维持衰老停滞状态，TGF-β家族配体等SASP成分可进一步诱导旁衰老效应。

3.2 Cellular senescence promotes tumor progression

长期存在的SASP通过IL-6/STAT3和IL-8/PI3K/AKT通路促进肿瘤增殖，MMPs介导的细胞外基质降解加速转移。前列腺癌模型中Timp-1缺失导致MMPs/GDF15/FGF1失调，促进骨转移。免疫抑制机制包括CCL2招募髓系抑制细胞、IL-6/IL-8通过HLA-E/NKG2A轴抑制NK细胞活性。尤其值得注意的是，衰老癌细胞可通过STAT3信号创建免疫豁免微环境，并获得干细胞特性（stemness），成为复发根源。

4 Senescence therapy-effective strategies for cancer treatment

Senolytics策略通过序贯使用衰老诱导剂（如CDK4/6抑制剂）和清除剂（如Bcl-2抑制剂Navitoclax）实现肿瘤消退，其中PD-1抗体联合治疗显示协同效应。靶向IL-8的BMS-986,253抗体及FOXO4肽段等新型senolytics可精准清除衰老细胞。Senomorphics药物（如IL-1/Caspase-1抑制剂）则通过调控SASP成分减少组织损伤。研究特别指出，衰老疗法需根据肿瘤类型、阶段及微环境特性个性化设计，以平衡疗效与毒性。

5 Summary

细胞衰老的动态性决定了其在肿瘤不同阶段的作用差异：早期通过细胞周期阻滞和免疫监视抑制肿瘤，晚期则因SASP持续存在促进转移耐药。该综述系统梳理了衰老相关信号通路的核心节点，提出时空特异性调控衰老进程的治疗新范式。尽管衰老标记物特异性不足、免疫应答异质性等问题仍待解决，但结合人工智能与单细胞技术的衰老细胞图谱绘制，将为精准癌症治疗开辟新路径。