FoxP3在口腔鳞癌中的表达上调及其与免疫细胞浸润和患者预后的相关性研究

《Hormones & Cancer》：Expression of FoxP3 in oral squamous cell carcinoma and its biological significance

本研究针对口腔鳞状细胞癌(OSCC)中FoxP3的作用机制不清问题，通过TCGA数据库分析、免疫组化实验及生物信息学方法，揭示了FoxP3在OSCC组织中显著上调，其高表达与较好总生存期相关，且与CD4+T细胞、CD8+T细胞等免疫细胞浸润水平呈正相关，为OSCC预后评估提供了新的潜在生物标志物。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，具有高度侵袭性和易转移特性，患者五年生存率长期低于50%。由于口腔部位解剖结构特殊，OSCC不仅严重影响患者生活质量，更因早期症状不明显导致诊断延误。在肿瘤发生发展过程中，免疫系统扮演着双刃剑角色，其中调节性T细胞(Treg)及其关键转录因子FoxP3的复杂作用机制尤为引人关注。

以往研究显示，FoxP3作为Treg的特异性标志物，在不同肿瘤中表现出截然不同的功能：在乳腺癌中与不良预后相关，而在肝癌和胃癌中却预示较好预后。这种功能异质性使得FoxP3在OSCC中的具体作用机制成为亟待解决的科学问题。更值得关注的是，近年研究发现FoxP3不仅表达于免疫细胞，在肿瘤细胞本身也有表达，这为理解肿瘤-免疫相互作用提供了新视角。

为阐明FoxP3在OSCC中的表达特征及其临床意义，研究人员开展了一项整合生物信息学分析与实验验证的系统研究。通过挖掘TCGA数据库中的340个肿瘤样本和34个正常样本数据，结合78例OSCC患者组织的免疫组化检测，从多维度揭示了FoxP3在OSCC中的表达规律及其与临床病理特征的关系。

关键技术方法包括：利用TCGA数据库进行基因表达差异分析和生存分析；采用基因集富集分析(GSEA)探索FoxP3相关信号通路；通过STRING数据库构建蛋白质相互作用网络；使用TIMER数据库分析免疫细胞浸润水平；并对78例OSCC患者癌与癌旁组织进行免疫组化验证。

FoxP3表达上调及其预后意义

TCGA数据分析显示，FoxP3在OSCC组织中的mRNA表达水平显著高于癌旁组织，配对分析进一步证实了这一差异。生存分析发现，FoxP3高表达组患者总生存期明显优于低表达组。值得注意的是，FoxP3表达与肿瘤分期存在相关性，III-IV期患者FoxP3表达水平低于I-II期患者，同时其表达还与患者年龄和T分期相关。

GSEA分析信号通路富集

基因集富集分析鉴定了47条与FoxP3相关的信号通路和生物学过程。在FoxP3高表达表型中，趋化因子信号通路、Jak-STAT信号通路、T细胞受体信号通路、B细胞受体信号通路、癌症通路以及自然杀伤细胞介导的细胞毒性通路等均呈现显著富集。这些通路主要涉及免疫调节和炎症反应，提示FoxP3可能通过调控肿瘤免疫微环境影响OSCC进展。

FoxP3蛋白质相互作用网络

STRING数据库分析显示，FoxP3与IL2、IL2RA、IL10、IFNG、NFATC2、GATA3、RORC、RUNX1、CTLA4和TNFRSF18等11个蛋白存在相互作用。该网络平均节点度为6.73，平均局部聚类系数为0.82，表明FoxP3是一个具有高度连通性的枢纽蛋白，这些相互作用蛋白主要参与细胞生长分化和机体免疫炎症反应调控。

FoxP3与肿瘤免疫浸润的相关性

TIMER数据库分析表明，FoxP3表达与肿瘤纯度及多种免疫细胞浸润水平显著相关。具体而言，FoxP3表达与B细胞(r=0.42)、CD8⁺T细胞(r=0.59)、CD4⁺T细胞(r=0.43)、巨噬细胞(r=0.67)、中性粒细胞(r=0.66)、树突状细胞(r=0.38)以及Treg(r=0.85)的浸润水平均呈正相关，提示FoxP3可能通过调节肿瘤免疫微环境影响OSCC进展。

免疫组化验证FoxP3蛋白表达

对78例OSCC患者组织的免疫组化检测显示，FoxP3阳性信号主要定位于细胞核，呈棕黄色染色。免疫反应评分系统分析表明，OSCC组织中FoxP3蛋白表达水平显著高于配对癌旁组织。癌组织中FoxP3高表达率达79.49%，而癌旁组织仅为17.95%，差异具有统计学意义。

本研究通过多层次证据系统阐述了FoxP3在OSCC发生发展中的重要作用。研究发现不仅证实了FoxP3在OSCC组织中的表达上调，更重要的是揭示了其表达水平与患者预后的正相关关系，这一发现与既往部分研究存在差异，可能源于FoxP3异构体的功能多样性、亚细胞定位差异以及种族和遗传背景等因素。

值得注意的是，FoxP3表达与多种免疫细胞浸润水平的正相关关系提示其在调节肿瘤免疫微环境中的潜在作用。然而，FoxP3在肿瘤细胞和Treg中的双重表达特征使其功能解析更为复杂。如果FoxP3在肿瘤细胞中的表达确实与生存相关，那么针对FoxP3的靶向治疗可能需要同时靶向Treg和FoxP3阳性肿瘤细胞。

该研究的局限性包括未能对GSEA鉴定的信号通路进行分子水平验证，未通过免疫组化进一步确认TIMER数据库的免疫浸润结果，以及单中心研究可能存在的选择偏倚。尽管如此，这些发现为理解FoxP3在OSCC中的作用机制提供了重要线索，为开发新的预后标志物和免疫治疗靶点奠定了理论基础。

未来需要通过功能实验进一步验证FoxP3的免疫调节功能，并通过多中心前瞻性队列研究扩大样本量验证现有结论。这些研究将有助于明确FoxP3在OSCC精准治疗中的潜在价值，为改善患者预后提供新策略。