Ulk1-Ser913磷酸化：心脏衰老治疗的新靶点

本刊推荐：为应对心脏衰老难题，研究人员聚焦Ulk1-Ser913磷酸化在自噬与细胞衰老中的作用，发现其缺失导致自噬流受损、加速心肌细胞衰老及心脏功能障碍；研究证实增强该位点磷酸化可延缓心脏衰老，为靶向GSK-3β–Ulk1–自噬轴治疗年龄相关性心脏病提供新策略。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，心脏衰老已成为人类健康面临的重大挑战。老年人中心力衰竭的发病率显著上升，年龄增长伴随的心脏结构和功能退化——包括心肌肥大、间质纤维化以及收缩和舒张功能受损——使得心血管疾病风险持续累积。尽管药物治疗和设备干预取得了一定进展，但有效延缓心脏衰老并预防心力衰竭的发生仍是当前医学界的重大难题。在这一背景下，深入探索心脏衰老的细胞机制，尤其是自噬（autophagy）和细胞衰老（cellular senescence）两大相互关联的生物学过程，被视为解决这一挑战的关键。

自噬是细胞清除缺陷蛋白质和细胞器以维持功能的重要机制，然而其效率随年龄增长而下降，导致异常细胞器堆积、代谢失衡和蛋白毒性应激，进而损害心肌细胞稳定性。缺陷的自噬可能促使心肌细胞向衰老状态转变，表现为细胞周期永久性退出、代谢活动改变以及大量促炎和促纤维化介质的释放，这一现象被统称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP组分加剧局部炎症，促进细胞外基质重构，加速心肌纤维化发展，从而形成放大年龄相关性心功能下降的正反馈循环。因此，自噬受损与心肌细胞衰老之间的交互作用，成为心脏功能随年龄逐渐衰退的核心机制。

糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）近年来被广泛认为是心脏衰老过程中结构和功能的关键调节因子。其失调与心肌肥大、纤维化和心力衰竭密切相关。既往研究表明，通过S9A突变体阻止GSK-3β失活，可经由Ulk1蛋白Ser⁹¹³位点的磷酸化激活自噬，这提示了GSK-3β发挥心脏保护作用的潜在机制。然而，Ulk1介导GSK-3β效应的具体下游机制尚不完全清楚。作为调控自噬起始的核心激酶，Ulk1受到多位点磷酸化的精细调控，但其位点特异性磷酸化在衰老过程中调控心肌细胞自噬和衰老的作用仍需深入探究。

在这一科学背景下，研究人员开展了一项系统研究，旨在阐明Ulk1-Ser⁹¹³磷酸化在心脏衰老中的功能与机制。该研究发表于《Journal of Cardiovascular Translational Research》，为心脏衰老的干预提供了新的理论依据和治疗方向。

为开展本研究，研究人员主要应用了以下几种关键技术方法：使用全身性Ulk1 S913A基因敲入小鼠模型和心肌细胞特异性敲入模型（chS913A）进行表型分析；通过细胞培养模型表达磷酸缺陷型Ulk1S913A突变体评估细胞衰老标志物和SASP因子；利用转录组测序技术（RNA-seq）对突变小鼠心脏组织进行代谢与纤维化相关通路分析；以及应用衰老细胞清除剂ABT-263进行干预治疗，验证衰老细胞清除对心脏功能的改善作用。

研究结果

Ulk1-Ser⁹¹³磷酸化缺失导致心脏功能异常和纤维化

通过构建全身性Ulk1 S913A敲入小鼠模型，研究发现至18月龄时这些小鼠出现与年龄相关的心脏功能障碍和心肌纤维化，表明Ulk1-Ser⁹¹³磷酸化缺失在长期内对心脏具有 detrimental 效应。心肌细胞特异性敲入模型（chS913A）同样重现了上述表型，证实这些病理变化主要源于心肌细胞自身的内在缺陷，而非全身性因素影响。

Ulk1磷酸化缺陷加速心肌细胞衰老

在细胞水平上，表达磷酸缺陷型Ulk1S913A突变体的培养心肌细胞显示出衰老加速的特征，包括典型衰老标志物表达升高和促炎性SASP因子分泌增加。这一结果首次建立了Ulk1信号缺陷、自噬受损与早发性细胞衰老之间的直接因果关系。

代谢重组与纤维化通路激活

通过转录组分析发现，shS913A小鼠心脏中代谢和纤维化相关通路发生广泛重编程。尤为显著的是，糖酵解相关基因和通路表达上调，提示Ulk1-Ser⁹¹³磷酸化缺失促使心肌细胞代谢向糖酵解表型转变。鉴于衰老心脏因线粒体功能障碍而日益依赖糖酵解，这一发现表明Ulk1信号受损可能加速代谢重塑，从而加剧心肌功能衰退。

衰老细胞清除改善心脏表型

研究进一步探讨了靶向衰老细胞的治疗潜力。使用senolytic药物ABT-263处理Ulk1S913A小鼠，可有效减少衰老心肌细胞负荷，并部分逆转心脏功能障碍和纤维化。这不仅验证了心肌细胞衰老作为关键病理驱动因素，还证明即使在高自噬信号缺陷的背景下，清除衰老细胞仍可改善年龄相关性心脏病变。

研究结论与意义

本研究提供了令人信服的证据，表明GSK-3β–Ulk1–自噬轴是心脏衰老的核心调控通路。Ulk1-Ser⁹¹³的磷酸化通过抑制心肌细胞衰老和维持心脏功能，发挥保护性作用。通过剖析单一磷酸化位点的功能后果，该工作强调了精确的翻译后修饰在精细调节心脏自噬和细胞稳态中的重要性。

这些发现不仅增进了我们对心脏衰老分子机制的理解，也为开发精准治疗策略开辟了新途径。一方面，可通过药理方法增强Ulk1-Ser⁹¹³磷酸化或模拟其下游信号以恢复自噬流；另一方面，可将senolytic疗法与自噬调节剂策略性结合，从而同时减轻衰老细胞负荷并改善细胞清除机制。从转化医学视角来看，本研究提出重要问题：如何将GSK-3β–Ulk1–自噬通路的调控整合到现有心力衰竭治疗方案中？例如，GSK-3β抑制剂或靶向Ulk1磷酸化的小分子药物是否能够与β受体阻滞剂、ACE抑制剂或SGLT2抑制剂等标准治疗药物协同作用，为老年人群提供长期心脏保护？此外，鉴于个体衰老进程的异质性，未来研究需确定Ulk1活性或心肌细胞衰老的生物标志物是否可用于指导患者分层和优化治疗效果。

总之，该项由Junichi Sadoshima团队完成的研究在心脏衰老领域取得了重要进展，阐明了Ulk1 Ser⁹¹³磷酸化在自噬调控、代谢适应和衰老控制中的作用。除了机制层面的深入洞察，该研究强调了靶向GSK-3β–Ulk1–自噬轴和衰老心肌细胞在延缓甚至逆转年龄相关性心脏衰退方面的治疗潜力。随着全球人口持续老龄化，此类发现有望减轻心力衰竭的疾病负担，改善老年患者的生活质量。