靶向心脏成纤维细胞MYC-CXCL1-CXCR2轴：心力衰竭治疗的新策略

本刊推荐：为探索心力衰竭（HF）的非心肌细胞机制，研究人员聚焦于心脏成纤维细胞（CFs）特异性亚群，发现MYC-CXCL1-CXCR2信号轴通过旁分泌机制调控心肌细胞功能，为靶向CFs-心肌细胞互作的非纤维化干预策略提供新靶点。

　　

心力衰竭是全球范围内日益严重的健康问题，影响超过6400万人。目前除心脏移植外，仍缺乏能完全逆转心衰的有效治疗方法。传统研究多聚焦于心肌细胞，但心脏中非心肌细胞（包括心脏成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等）占比达70%，其中心脏成纤维细胞（CFs）在病理性心脏重构中发挥关键作用。CFs活化为肌成纤维细胞并过度沉积细胞外基质（ECM），导致心肌僵硬度增加和心功能恶化，是心衰进展的核心环节。近年研究发现CFs具有显著表型可塑性，但其特异性亚群在心衰中的作用机制尚不明确。

研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术在压力超负荷诱导的心衰模型中发现了一种心力衰竭特异性成纤维细胞亚群（HF-Fibro），该亚群特异性表达原癌基因MYC。通过构建CFs特异性过表达MYC小鼠模型，发现MYC通过调控趋化因子CXCL1的表达，激活心肌细胞表面的CXCR2受体，进而诱导心肌细胞肥大和心功能恶化。利用CXCR2中和抗体或shRNA阻断该信号轴可显著改善心功能损伤。临床样本分析进一步证实MYC⁺CXCL1⁺ CFs在人心衰组织中显著增加，且CXCL1直接削弱人诱导多能干细胞来源心肌细胞（iPSCM）类器官的收缩功能。

本研究主要采用以下关键技术方法：通过横向主动脉缩窄术（TAC）构建小鼠心衰模型；利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析细胞异质性；采用谱系追踪技术（Tcf21iCre/Tomato系统）验证细胞来源；通过染色质免疫沉淀（ChIP）-qPCR分析转录因子结合活性；使用人左心室辅助装置（LVAD）植入患者的心肌活检样本进行单核RNA测序（snRNA-seq）验证。

研究结果：

1. 1.
   HF特异性成纤维细胞亚群的鉴定
   通过scRNA-seq分析TAC手术不同时期（0周、2周、12周）小鼠心脏样本，鉴定出6个CFs亚群，其中Cluster 4仅在心衰期出现，被命名为HF-Fibro。该群体高表达Periostin（Postn），但不表达Acta2或Chad。
2. 2.
   MYC是HF-Fibro的核心调控因子
   在8个关键转录因子中，MYC仅在HF-Fibro中特异性表达。通过构建Tcf21iCre-R26StopFLMYC小鼠实现CFs特异性过表达MYC，发现MYC过表达加剧TAC诱导的心功能恶化、心肌细胞肥大和病理性标志基因（Nppa、Nppb、Myh7）表达。
3. 3.
   MYC通过旁分泌机制调控心肌细胞功能
   条件培养基实验表明MYC过表达的CFs通过分泌因子诱导心肌细胞肥大。整合分析发现CXCL1是MYC的直接靶基因，ChIP-qPCR证实MYC结合CXCL1启动子E-box区域。
4. 4.
   CXCL1-CXCR2轴介导细胞间通讯
   CXCR2在中心肌细胞表达，使用CXCR2中和抗体或shRNA阻断该轴可显著改善心功能损伤和心肌细胞肥大。
5. 5.
   临床相关性验证
   人心衰样本snRNA-seq显示MYC⁺ CFs比例增加，smFISH和免疫组化证实MYC和CXCL1共表达CFs在心衰组织中增多。功能实验表明CXCL1直接抑制人iPSCM类器官收缩功能。

本研究揭示了心脏成纤维细胞通过MYC-CXCL1-CXCR2轴调控心肌细胞功能和心衰进展的新机制，突破了传统针对心肌细胞的治疗思路。该发现不仅为理解心衰的细胞间通讯机制提供重要依据，更为开发靶向CFs-心肌细胞互作的非纤维化治疗策略开辟了新方向。由于该信号轴在人类心衰中高度保守，针对CXCL1-CXCR2轴的干预措施具有显著的临床转化潜力。