综述：维生素D与骨骼健康：从生理功能到疾病关联

本综述系统阐述了维生素D（VD）在骨骼健康中的多效性作用，涵盖其代谢途径、维生素D受体（VDR）介导的基因组与非基因组信号通路，以及免疫调节功能。重点分析了VD缺乏与骨破坏性疾病（如骨关节炎（OA）、骨质疏松（OP）、类风湿关节炎（RA）和骨结核）的关联，指出VD通过调控钙磷代谢、免疫细胞分化（如Th17/Treg平衡）及炎症因子（如IL-1β、TNF-α）影响疾病进程，但补充疗效存在争议，需结合基线水平与钙协同补充。

　　

维生素D的组成与功能

维生素D（VD）是一种多效性甾体激素，主要通过皮肤紫外线B（UVB）照射合成或从饮食摄入。其活性形式1α,25-二羟基维生素D（1α,25(OH)₂D）经肝脏和肾脏两次羟化生成，与维生素D受体（VDR）结合后调控基因转录。VD不仅维持钙稳态和骨矿化，还参与免疫调节、炎症抑制和慢性疾病调控。非基因组途径通过膜受体（如PDIA3）快速激活钙信号和MAPK通路。

维生素D缺乏的全球现状与影响因素

VD缺乏是全球性健康问题，尤其在儿童、老年人和孕妇中高发。地理纬度、肤色、生活方式和遗传因素（如VDR基因多态性）均影响VD水平。孕妇VD不足可能导致新生儿低钙血症和骨化异常，而儿童期VD水平与峰值骨量呈正相关。慢性肾病（CKD）和消化系统疾病（如脂肪泻、胰腺功能不全）因吸收障碍加剧VD缺乏，进而诱发继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）和骨丢失。

维生素D在骨破坏性疾病中的作用机制

骨关节炎（OA）

VD缺乏与OA早期疼痛和软骨降解相关。1α,25(OH)₂D通过VDR抑制NLRP3炎症小体，减少IL-1β和IL-18分泌，并激活自噬 via AMPK/mTOR通路保护软骨细胞。VD还可调节肠道菌群，通过“肠-免疫-骨轴”减轻炎症。但补充VD对延缓OA进展的临床证据不一致，可能与基线VD水平、性别（男性获益更显著）和VDR基因型（如BsmI、TaqI多态性）相关。

骨质疏松（OP）

VD缺乏导致钙吸收减少，加剧骨流失和骨折风险。1α,25(OH)₂D通过上调Ezh2抑制p16表达，延缓骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）衰老，促进骨形成。补充VD需联用钙（>800 mg/天）才能显著提升骨密度（BMD），但高剂量VD（>4000 IU/天）可能增加髋部骨折风险。疗效依赖基线VD水平（需>30 ng/mL），且受FGF23和PTH反馈调节。

类风湿关节炎（RA）

VD缺乏与RA疾病活动度、残疾率和放射学进展正相关。VD通过VDR下调树突状细胞（DCs）的MHC-II和共刺激分子（CD40/CD80/CD86），抑制Th17分化并促进Treg细胞生成，减少IL-17、TNF-α等促炎因子。VDR基因多态性（如FokI F等位基因）增加RA易感性。但VD补充对减轻关节损伤的临床效果仍需大规模试验验证。

骨结核

VD增强巨噬细胞介导的结核分枝杆菌清除，通过诱导抗菌肽（如cathelicidin）和自噬发挥免疫保护作用。血清VD水平与结核治愈率正相关，但高剂量补充的临床获益尚未明确，需考虑紫外线暴露和VDR基因型的影响。

讨论与展望

VD的骨骼外作用（如免疫调节）需重新定义充足阈值（>50 nmol/L仅适用于骨健康）。VDR多态性、表观遗传调控和肠道微生态交互作用凸显个性化补充策略的必要性。未来研究应整合多组学数据，设计生物标志物引导的临床试验，探索VD与免疫调节剂或成骨药物的协同疗法，以优化骨骼-免疫轴疾病的治疗体系。