环境臭氧短期暴露与日本川崎市流感发病率的关联：时间分层病例交叉研究揭示的疾病负担

《BMC Public Health》：Association between short-term exposure to ambient ozone concentration and influenza incidence in Kawasaki City, Japan: a time-stratified case-crossover analysis

本研究针对季节性流感负担及环境驱动因素不明的公共卫生问题，通过分析日本川崎市2015-2019年流感监测数据，采用时间分层病例交叉设计和分布滞后非线性模型(DLNM)评估了光化学氧化剂(Ox)对流感发病的短期影响。研究发现Ox与流感发病率呈U型暴露-反应曲线，最低发病风险浓度为48.4 ppb，非最适Ox水平导致的流感发病归因分數(AF)达36.6%(95% eCI: 17.1-50.9)，且流感A型风险显著高于B型。该研究为制定针对空气污染的流感防控策略提供了流行病学依据。

　　

季节性流感一直是全球公共卫生的重大挑战，每年导致约10亿感染和29-65万呼吸道相关死亡。虽然温度、绝对湿度等气象因素对流感传播的影响已被广泛研究，但环境污染物特别是臭氧(O₃)的作用仍不明确。现有研究结果存在矛盾：香港数据显示O₃与流感传播力负相关，而中国大陆研究却报告U型或正相关关系。这种不一致可能源于气候、地理背景的差异，且缺乏对疾病负担的量化评估。在此背景下，研究人员选择日本川崎市这一温带气候城市，探究短期环境O₃暴露对流感发病率的影响。

为回答这一问题，Keita Wagatsuma团队在《BMC Public Health》上发表了题为"Association between short-term exposure to ambient ozone concentration and influenza incidence in Kawasaki City, Japan: a time-stratified case-crossover analysis"的研究论文。该研究利用2015-2019年川崎市传染病监测系统的163,120例流感病例数据，结合环境省提供的光化学氧化剂(Ox)浓度数据（作为O₃的替代指标）和气象资料，采用时间分层病例交叉分析结合分布滞后非线性模型(DLNM)的方法，评估Ox对流感发病的短期影响，并计算归因分數(AF)。技术方法上主要运用了时间分层病例交叉设计控制季节性和长期趋势，通过DLNM捕捉暴露-反应关系的非线性和滞后效应（滞后7天），使用条件拟泊松回归模型调整温度、湿度等气象混杂因素，并采用蒙特卡洛模拟计算归因分數的95%经验置信区间。

描述性分析

研究期间共记录163,120例流感病例，其中流感A型占73.3%。每日平均Ox浓度为28.4 ppb，流感发病呈现明显冬季高、夏季低的季节特征，而Ox浓度则在春季（5月）达到峰值。Spearman相关分析显示流感病例数与Ox水平呈显著负相关(ρ=-0.12, p<0.05)。

流感发病率与Ox浓度的关联

整体分析显示，Ox浓度与流感发病率之间存在U型暴露-反应关系。以最低发病风险浓度(MMO_x=48.4 ppb)为参照，低Ox浓度（2.5百分位）的累积相对风险(RR)为2.06(95% CI: 1.50-2.82)，而高Ox浓度（97.5百分位）的RR为1.09(95% CI: 0.78-1.51)，无统计学意义。

亚组分析表明，流感A型在低Ox水平的风险(RR=2.44, 95% CI: 1.55-3.83)显著高于流感B型(RR=1.16, 95% CI: 0.87-1.53)，而按性别和年龄分层的风险曲线则较为接近，无显著差异。

流感发病率归因于Ox浓度

总人群中，非最适Ox水平导致的流感发病归因分數(AF)为36.6%(95% eCI: 17.1-50.9)，其中绝大部分负担来自低Ox浓度暴露。流感A型的AF(45.1%, 95% eCI: 16.4-63.9)高于B型(26.3%, 95% eCI: 11.8-38.1)。性别和年龄组的AF差异无统计学意义。

敏感性分析

改变节点位置和延长滞后周期至14天的敏感性分析证实了主要结果的稳健性。

研究结论表明，非最适光化学Ox水平与流感发病的显著负担相关，特别是在低浓度范围内。这种关联可能源于O₃的直接病毒灭活作用或通过白细胞介素-33(IL-33)等途径调节宿主免疫反应。流感A型对Ox暴露更敏感，可能与其较高的遗传多样性和进化动力学有关。该研究首次在日本温带城市量化了Ox相关流感负担，归因分數(AF)达36.6%，提示空气污染是流感传播的重要环境驱动因素。尽管存在生态学研究的局限性和部分年龄数据缺失，但研究结果仍为公共卫生部门将空气污染因素纳入流感防控策略提供了重要依据。未来需要多中心研究进一步验证这些发现，并探讨多种污染物的交互作用。