衰弱状态动态变化与慢性肺病发病风险的关联：四项国家级队列研究的证据

《BMC Public Health》：Association between frailty transitions and chronic lung disease incidence: findings from four national cohort studies

本研究针对衰弱状态动态变化与慢性肺病(CLD)发病风险的关联这一重要科学问题，通过对CHARLS、ELSA、HRS和SHARE四项国家级前瞻性队列的38,122名参与者数据分析，发现衰弱进展显著增加CLD发病风险(HR:1.58-1.85)，而衰弱逆转则显著降低风险(HR:0.57-0.71)。研究首次从动态角度证实衰弱状态变化可作为CLD风险预测的重要指标，为老年慢性病防治提供了新思路。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，衰弱(frailty)这一常见的老年综合征正逐渐成为重要的公共卫生负担。衰弱表现为多个生理系统储备能力下降，使个体对应激源的脆弱性增加。已有充分证据表明，衰弱不仅会增加不良健康结局的风险，还是跌倒、失能和全因死亡率等年龄相关问题的可靠预测指标。与此同时，慢性肺病(chronic lung disease, CLD)(包括慢性支气管炎、肺心病和肺气肿)在老年人群中的患病率不断上升，进一步引发了呼吸病学家对衰弱的关注。

以往研究主要集中在基线衰弱状态与CLD风险的关联，却忽视了衰弱状态随时间变化的动态特征。然而，衰弱实际上是一种可干预的状态，适当的干预措施可以逆转其进展。评估从衰弱状态恢复的参与者发生CLD的风险，对于将衰弱干预纳入肺部疾病管理具有重要意义。因此，探索衰弱状态变化与CLD发病风险之间的关系显得尤为迫切。

在这项发表于《BMC Public Health》的研究中，李书园等人利用四项国家级前瞻性队列数据——中国健康与退休纵向研究(CHARLS)、英国老龄化纵向研究(ELSA)、美国健康与退休研究(HRS)和欧洲健康、老龄化与退休调查(SHARE)，深入探讨了衰弱状态变化与CLD发病风险之间的关联。研究团队假设衰弱状态的恶化与CLD发病风险增加相关，而从衰弱状态恢复则与风险降低相关。

研究人员采用Rockwood衰弱指数(Frailty Index, FI)评估衰弱状态，该指数通过累积多个年龄相关健康缺陷来计算。基于CHARLS数据，研究选择了29个项目计算FI，涵盖疾病、症状、残疾、身体功能、抑郁和认知等方面。FI计算为当前健康缺陷之和除以29，是一个0-1之间的连续变量，值越高表示衰弱程度越严重。根据既往研究，衰弱状态分为三类：健壮(FI≤0.10)、衰弱前期(0.10<FI<0.25)和衰弱(FI≥0.25)。

研究还考虑了年龄、性别、婚姻状况、教育水平、吸烟饮酒状况、体力活动水平、体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、握力和社会医疗保险等协变量。CLD的确定基于自我报告的医生诊断的慢性肺病，包括慢性支气管炎、肺气肿和肺心病。

主要研究方法

研究采用了多中心前瞻性队列设计，纳入四大国家级老龄化研究数据库。基线衰弱状态分析分别以CHARLS的2011年 wave 1、HRS的2006年 wave 8、ELSA的2004-2005年 wave 2和SHARE的2004年 wave 1作为起点；衰弱状态变化分析则以各队列的第二次调查为起点。终点事件为CLD发病、死亡或截尾日期。统计分析采用Cox比例风险模型评估衰弱状态与CLD发病的关联，计算风险比(HR)及其95%置信区间(95% CI)。此外，还分析了总FI和FI变化与CLD风险的关联，并进行趋势检验。针对FI临界值存在的争议，研究还进行了敏感性分析，采用两种常用临界值重新定义衰弱状态。

基线特征分析

研究共纳入38,122名参与者，中位随访时间在基线衰弱状态分析中分别为：CHARLS 9.0年、HRS 14.0年、ELSA 13.0年和SHARE 11.0年。表1展示了参与者的基线特征，结果显示衰弱参与者往往年龄更大、女性比例更高、教育水平和体力活动水平较低，且吸烟饮酒率较高。

表2展示了纳入衰弱状态变化分析参与者的基线特征，中位随访时间分别为：CHARLS 7.0年、HRS 12.0年、ELSA 10.0年和SHARE 10.0年。在随访期间，各队列均有不同数量的参与者死亡。

衰弱状态与CLD发病的关联

图2展示了基线衰弱状态与CLD风险的关联。调整混杂因素后，与健壮参与者相比，衰弱参与者发生CLD的风险显著增高(CHARLS, HR: 2.72, 95% CI: 2.38-3.12；HRS, HR: 2.52, 95% CI: 2.12-3.00；ELSA, HR: 2.33, 95% CI: 1.76-3.10；SHARE, HR: 2.65, 95% CI: 2.25-3.11)。衰弱前期参与者的CLD风险也显著高于健壮组(CHARLS, HR: 1.72, 95% CI: 1.53-1.94；HRS, HR: 1.69, 95% CI: 1.44-1.97；ELSA, HR: 1.70, 95% CI: 1.35-2.13；SHARE, HR: 1.59, 95% CI: 1.41-1.79)。

衰弱状态变化与CLD风险的关联

在基线健壮的参与者中，CHARLS有1,286人(37%)、ELSA有566人(18.3%)、HRS有875人(21.3%)、SHARE有1,635人(18.5%)进展为衰弱前期或衰弱状态。而在基线处于衰弱前期或衰弱的参与者中，分别有890人(15.7%)、319人(10.9%)、494人(9.0%)和856人(18.4%)恢复到健壮状态。

与保持健壮的参与者相比，从健壮进展为衰弱前期或衰弱的参与者发生CLD的风险显著更高(CHARLS, HR: 1.85, 95% CI: 1.47-2.32；HRS, HR: 1.84, 95% CI: 1.34-2.51；ELSA, HR: 1.58, 95% CI: 1.08-2.31；SHARE, HR: 1.70, 95% CI: 1.40-2.07)。相反，从衰弱前期或衰弱状态恢复到健壮的参与者，其CLD风险较保持衰弱状态的参与者显著降低(CHARLS, HR: 0.59, 95% CI: 0.48-0.73；HRS, HR: 0.71, 95% CI: 0.49-1.01；ELSA, HR: 0.57, 95% CI: 0.36-0.89；SHARE, HR: 0.71, 95% CI: 0.55-0.92)。

总FI和FI变化与CLD风险的关联

表3展示了总FI与CLD风险的关联。与最低三分位组相比，最高FI三分位组参与者的CLD风险显著增加(CHARLS, HR: 3.41, 95% CI: 2.91-3.40；HRS, HR: 2.65, 95% CI: 2.09-3.36；ELSA, HR: 2.35, 95% CI: 1.75-3.17；SHARE, HR: 2.39, 95% CI: 1.99-2.87)。趋势检验显示，随着总FI增加，CLD风险呈上升趋势(P<0.001)。

表4展示了FI变化(△FI)与CLD风险的关联。趋势检验表明，随着△FI增加，CLD事件呈上升趋势。敏感性分析中，使用两种替代FI临界值定义衰弱状态时，衰弱状态与CLD的关联保持一致。分层分析显示，男性和女性中观察到相似的结果。

研究结论与意义

该研究通过分析四项国家级前瞻性队列数据，评估了衰弱状态与CLD发病之间的关系。研究结果表明，衰弱前期和衰弱参与者发生新发CLD的风险较健壮者更高。更重要的是，从动态角度发现，健壮者向衰弱前期或衰弱状态转变会增加CLD风险，而从衰弱状态恢复则降低CLD风险。

基础研究表明，炎症、代谢功能障碍和凝血异常等共同生理通路可能是衰弱与CLD关联的生物学基础。值得注意的是，越来越多的证据表明衰弱状态是可改变的。先前研究提示身体功能可能是逆转衰弱的关键干预靶点。

本研究首次探讨了衰弱状态变化与CLD风险之间的联系，从动态时间角度证实了衰弱是CLD发病的重要风险因素。研究结果具有重要启示：首先，将衰弱评估纳入肺部疾病的临床诊断和管理，特别是在老年人群中，有助于改善患者护理。被识别为衰弱或衰弱前期的个体应作为CLD预防策略的关键目标。此外，健康个体应接受衰弱风险评估，以便早期识别高风险个体并及时采取预防性干预措施，延缓衰弱进展。

重要的是，由于衰弱是可逆状态，本研究强调了通过逆转衰弱状态来降低CLD风险的潜力。这突出了需要大力开发和实施旨在逆转衰弱的有效干预措施，从而减轻其对CLD风险的影响。

除了衰弱状态的分类评估，研究还将△FI和总FI作为连续变量进行了考察。更高的总FI和FI增加都与发生CLD的更大风险相关，进一步强化了监测和改善衰弱状态以减轻CLD风险的重要性。

该研究也存在一些局限性。首先，由于数据库限制，CLD的识别基于自我报告的医生诊断，可能导致错误分类偏倚。其次，尽管调整了多个混杂因素，但残余混杂(如遗传易感性、缺陷积累速率和饮食影响等)不能完全排除。此外，虽然研究使用了来自人口大国且代表全球数据重要部分的数据集，但这些国家经济发展水平高、社会福利体系健全，可能限制研究结果在经济较低水平或不同社会结构国家的普适性。最后，研究中失访参与者被排除在分析之外，可能引入选择偏倚。

综上所述，衰弱状态的不同变化轨迹与CLD发病风险差异相关。衰弱发展会增加CLD风险，而从衰弱状态恢复则降低风险。研究结果表明，衰弱状态变化可作为预测CLD发病风险的重要指标，衰弱进展增加风险，而从衰弱中恢复则降低风险。这一发现为老年慢性病防治提供了新的视角和干预靶点。