外源性与内源性高乳酸血症下人类大脑的乳酸代谢偏好及其葡萄糖节约效应

《Journal of Physiology》：Preferential lactate metabolism in the human brain during exogenous and endogenous hyperlactataemia

本文通过对比被动乳酸输注与运动诱导的高乳酸血症，揭示了大脑在乳酸可用时优先氧化乳酸并减少葡萄糖利用的代谢偏好。研究发现，无论乳酸来源如何，当动脉乳酸浓度达到8 mmol/L时，乳酸可贡献高达24%的脑氧化代谢，同时维持脑氧代谢率（CMRO2）稳定。这一发现强调了乳酸作为替代燃料的神经保护潜力，为代谢性疾病和脑老化的干预策略提供了新视角。

　　

引言

大脑在静息状态下主要依赖葡萄糖的氧化代谢供能，但随着年龄增长或病理状态的出现，脑葡萄糖代谢逐渐衰退，因此探索替代燃料以满足大脑高能量需求具有重要意义。乳酸作为潜在的互补燃料在过去20-30年间得到广泛研究。血脑屏障、神经元和星形胶质细胞均表达单羧酸转运体（MCT），允许乳酸从血液循环进入大脑，并在不同细胞类型和脑脊液之间传递。啮齿类和人类数据估计乳酸穿过血脑屏障的速率约为葡萄糖的25-50%。体外实验显示，在含有葡萄糖和5-10 mmol/L乳酸的培养基中，神经元从乳酸中产生的电能多于葡萄糖。乳酸还可在无葡萄糖条件下支持海马切片的突触功能。证据表明，神经元主要依赖氧化的乳酸代谢，这些乳酸由经历糖酵解的星形胶质细胞穿梭提供。

在人类中，通过乳酸钠输注将循环乳酸浓度提高到4 mmol/L即可降低脑葡萄糖代谢（CMR_Glc）。内源性产生的乳酸（即剧烈运动）按其动脉浓度比例被提取和氧化。在年轻和老年人中，运动引起的乳酸升高会降低葡萄糖氧化。这些证据表明，当乳酸可供大脑利用时，无论是外源性还是内源性，它都能节省部分通常由葡萄糖提供的能量需求。尚无研究直接比较被动乳酸输注与运动在匹配动脉乳酸浓度下的效果。由于高钠负荷相关的酸碱紊乱，难以以达到中等运动 easily 达到的循环乳酸浓度（如4 mmol/L）的速率输注乳酸。被动输注引起的高乳酸血症会引发代谢性碱中毒，而运动引起的高乳酸血症则引发代谢性酸中毒。尽管这些酸碱变化可能对脑血流量（CBF）调节产生显著影响，但这些因素如何调节乳酸对CMR_Glc的影响尚不清楚。

本研究旨在确定CMR_Glc对由以下原因引起的相当循环乳酸升高的反应：（1）乳酸钠输注和（2）剧烈运动。我们假设CMR_Glc会随着循环乳酸浓度的增加而成比例下降，且这与外源性或内源性高乳酸血症无关。

方法

13名健康成年人（6名女性）完成了方案：（1）静脉乳酸钠输注（外源性高乳酸血症）；（2）自行车运动（内源性高乳酸血症），以匹配动脉乳酸浓度的升高（约4和约8 mmol/L）。使用桡动脉和颈内静脉取样以及脑血流量（CBF）测量来计算脑葡萄糖代谢率（CMR_Glc）、乳酸代谢率（CMR_iLac）和氧代谢率（CMR_O2）。

结果

外源性输注方案导致比运动更高的CBF，尽管引起了系统性碱中毒。在两个方案中，CMR_O2在乳酸浓度增加时保持不变，而CMR_Glc下降，CMR_iLac以剂量依赖的方式增加。在动脉浓度为8 mmol/L时，循环乳酸占脑总氧化代谢的24%。循环乳酸升高导致优先的乳酸氧化和葡萄糖利用减少，无论乳酸是外源性输送还是内源性产生。

尽管条件之间存在显著的系统生理差异，但脑葡萄糖代谢的下降与循环乳酸的增加成比例，无论其是外源性输送还是内源性产生。这些数据提供了明确的证据，表明当乳酸可用时，大脑优先氧化乳酸，帮助保留葡萄糖用于非能量作用。

讨论

本研究有三个主要发现：（1）无论乳酸是内源性还是外源性增加，高乳酸血症都会引起CMR_Glc的剂量依赖性下降；（2）乳酸代谢优先维持CMR_O2，并在8 mmol/L循环浓度下贡献高达24%的脑燃料供应；（3）高乳酸血症期间输送至大脑的大量碳水化合物过剩增加了脑碳水化合物摄取，但未增加氧化，提供了非氧化葡萄糖代谢剂量依赖性增加证据。

乳酸：脑能量学的葡萄糖节约氧化底物

我们的发现与先前的研究一致，表明脑乳酸代谢随其循环可用性的增加而直接增加，无论是通过外源性还是内源性来源增加。先前的FDG-PET数据同样显示，在运动期间和之后，当循环乳酸升高时，CMR_Glc下降。在这些FDG-PET研究中，既未测量脑乳酸也未测量氧代谢，但推测CMR_Glc的下降是通过乳酸代谢的代偿性增加来满足脑能量需求的。本研究首次提供了这一证据，确认CMR_Glc随着循环乳酸的逐步增加而成比例减少，并且CMR_O2在CMR_Glc下降的情况下得以维持。

乳酸升高提供大量可用燃料给大脑，但未增加CMR_O2：有氧糖酵解上调的证据

本研究数据显示，当乳酸在循环中可用时，碳水化合物输送至大脑增加70-100%。尽管有大量可用燃料被输送至大脑，我们未观察到CMR_O2增加，表明总能量转换未变。因此，在本研究条件下，提供过剩的碳水化合物和氧气并未转化为增加的能量代谢。然而，随着乳酸浓度增加，OCI的剂量依赖性下降和CMR_iCho的增加表明脑非氧化葡萄糖代谢上调，即更大比例的碳水化合物被大脑提取但未氧化。这些发现支持代谢灵活性的概念，其中大脑利用乳酸进行能量生产，以节省葡萄糖用于通过糖酵解中间体的碳分支替代途径。这些葡萄糖衍生的糖酵解中间体可能服务于能量生产以外的替代命运，通过转化为丙酮酸或乳酸。

协调底物输送与需求在驱动脑葡萄糖和乳酸代谢变化中的作用

关于脑底物代谢的一个关键考虑是各种底物的输送和提取之间的复杂相互作用，以及脑代谢对某些代谢途径的偏好。尽管在被动乳酸输注期间脑燃料和氧气输送更大，但在两种方案中均出现向更大CMR_iLac和更低CMR_Glc的类似转变。此外，总脑能量转换，即CMR_O2，未受这些显著不同的脑底物（和氧气）输送速率的影响。这一观察强化了增加底物输送不一定驱动代谢通量的观念；相反，它是由代谢需求决定的，这在被动输注和运动之间没有差异。

乳酸作为强大的脑血管扩张剂？

在无疾病或创伤的情况下，循环乳酸仅在剧烈运动后显著升高，运动也会引起低碳酸血症。低碳酸血症是最有效的生理性脑血管收缩剂，并且在很大程度上负责剧烈运动期间发生的脑低灌注。低碳酸血症的这种混杂影响使得难以分离运动引起的高乳酸血症对脑血管张力的作用。然而，我们观察到当循环乳酸被动增加至8 mmol/L时，gCBF增加27%。这种CBF增加超出了轻度高碳酸血症（+1 mmHg）和中度血液稀释（约8-9%）的预期。因此，乳酸本身可能是脑血管扩张剂，其作用部分被剧烈运动期间低碳酸血症的相反强大血管收缩所掩盖。动物数据表明，乳酸升高可能通过直接超极化血管平滑肌和调节前列腺素E₂可用性来改变血管张力，促进血管平滑肌依赖性血管扩张。尽管这些发现表明乳酸潜在的血管扩张作用，但人类的直接证据缺乏，并且仅限于CBF增加的证据，而非脑血管张力本身的证据。此外，我们无法将乳酸的作用与升高的HCO₃^?潜在的血管扩张作用分离。

实验考虑

乳酸钠输注导致显著血液稀释、高钠血症和代谢性碱中毒。动脉血浆pH的增加是由于输注高渗乳酸钠溶液，导致细胞外Na⁺浓度过剩，通过其对强离子差（SID）的影响引起氢和碳酸氢盐浓度的转移。然而，先前的工作表明细胞外pH降低可以改善脑乳酸摄取，表明在本数据中，乳酸代谢的程度可能被被动增加动脉乳酸所低估。

解释本研究的另一个限制源于运动与静息状态下脑乳酸转换的差异。虽然大脑持续释放乳酸，但已知运动加速乳酸转换和清除率，因此脑乳酸产生率在运动期间已知更高。因此，尽管匹配了动脉乳酸浓度，这种差异将导致在无稳定同位素示踪剂的情况下进行跨脑血液采样后，运动后脑乳酸和碳水化合物代谢的低估。由于这些原因，我们将CMR_iLac和CMR_iCho表示为指数，因为它们可能仅在脑乳酸产生固定时有效。

运动条件下的脑代谢率在每次骑行努力后2-3分钟测量，此时通过超声可以可靠地获得准确的血流量测量。运动已显示增加CMR_O2，尽管这并非普遍，并且可能取决于运动的模式和强度。运动期间CMR_O2无变化可能是由于运动持续时间短（1分钟）和测量的非稳态条件，当目标是增加循环乳酸时的必要性。然而，运动期间OCI的逐步下降反映了运动引起的脑激活。

意义

乳酸作为葡萄糖节约能量底物的作用可能对葡萄糖代谢受损的人群具有潜在相关性，例如脑损伤个体、 neurodegenerative 疾病或胰岛素抵抗，其中增强的乳酸代谢可能作为神经保护机制。特别与阿尔茨海默病相关，衰老期间非氧化葡萄糖代谢的丧失与认知障碍强烈相关，而有氧糖酵解的保存提供对抗阿尔茨海默病病理的保护。这里我们显示乳酸以剂量依赖的方式增加脑有氧糖酵解，因此可以部分解释运动的神经保护作用。进一步研究乳酸摄取及其优先于葡萄糖使用的调节机制可以为脑代谢灵活性及其在健康和疾病中的作用提供宝贵见解。未来研究乳酸补充疗效的一个重要考虑是其疗效是否在 characterized by BBB disruption, altered MCT expression and mitochondrial dysfunction 的神经疾病状态下保持。阐明这些因素可能告知 targeted strategies，例如调节MCT表达或 mitochondrial capacity 以优化病理条件下的乳酸利用。超越生理背景，数据表明乳酸支持神经元兴奋性和可塑性，具有运动相关认知益处的潜在 implications。因此，未来研究辨别不同运动条件下底物代谢转变与认知性能之间的相互作用 presents an important avenue for understanding the implications of exercise on brain health and disease prevention。

结论

总的来说，目前的发现表明，当乳酸在循环中可用时——无论是通过被动输注还是运动——健康的人脑优先代谢它而不是葡萄糖以维持能量需求。乳酸对葡萄糖的这种节约作用似乎允许葡萄糖满足大脑的非能量需求。