HTR2B通过PI3K/AKT信号通路调控铁死亡（Ferroptosis）在动脉粥样硬化（AS）中的内皮保护机制

本文揭示了HTR2B（5-羟色胺受体2B）通过激活PI3K/AKT信号通路抑制氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）诱导的人冠状动脉内皮细胞（HCAECs）铁死亡（Ferroptosis），从而在动脉粥样硬化（AS）中发挥保护作用。研究结合RNA测序、体外细胞模型和ApoE-/-小鼠模型，证实HTR2B过表达可上调SLC7A11/GPX4轴、降低脂质过氧化和铁离子积累，为AS治疗提供了新靶点。

　　

引言

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性血管炎症性疾病，以脂质积累、内皮功能障碍和炎症细胞浸润为特征，是心脑血管疾病的主要病理基础。铁死亡（Ferroptosis）作为一种铁依赖性的脂质过氧化细胞死亡形式，在AS发展中起关键作用。本研究旨在探讨HTR2B（5-羟色胺受体2B）在AS中通过PI3K/AKT通路调控铁死亡的具体机制。

材料与方法

研究使用人冠状动脉内皮细胞（HCAECs）经OX-LDL（50 μg/mL）处理建立AS细胞模型，通过RNA测序（RNA-Seq）筛选差异表达基因（DEGs）。采用CCK-8法检测细胞活力，Western blot分析SLC7A11、GPX4、PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT等蛋白表达。通过检测乳酸脱氢酶（LDH）、丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）、谷胱甘肽（GSH）、铁离子含量和活性氧（ROS）水平评估铁死亡。使用HTR2B过表达质粒（OE-HTR2B）和空载体（OE-NC）进行转染，并应用PI3K/AKT抑制剂（MK2206）和激动剂（740 Y-P）干预。在ApoE^-/-小鼠模型中，通过高脂饮食诱导AS，并腹腔注射HTR2B激动剂BW-723C86（5 mg/kg）进行验证。

结果

细胞建模与测序分析

OX-LDL处理显著降低HCAECs活力，并诱导铁死亡特征，包括SLC7A11和GPX4表达下调、脂质过氧化产物（MDA、4-HNE）积累、GSH耗竭、铁离子和ROS水平升高。RNA-Seq分析显示，OX-LDL组中HTR2B表达显著下调，KEGG和GO富集分析提示铁死亡和PI3K/AKT通路密切相关。

HTR2B抑制铁死亡并增强细胞活性

HTR2B过表达逆转了OX-LDL诱导的细胞活力下降，降低Fe²⁺积累和ROS水平，上调SLC7A11和GPX4表达，并减轻线粒体损伤。Western blot证实HTR2B通过激活PI3K/AKT通路抑制铁死亡。

HTR2B通过PI3K/AKT通路调控铁死亡

使用PI3K/AKT抑制剂MK2206进一步验证了该通路的必要性：抑制PI3K/AKT加剧了铁死亡标志物变化，而HTR2B过表达或PI3K激动剂740 Y-P处理可逆转这一效应。在AS小鼠模型中，BW-723C86激活HTR2B后，PI3K/AKT磷酸化水平恢复，动脉组织损伤和铁死亡指标显著改善。

讨论

本研究首次揭示HTR2B在AS中通过PI3K/AKT-SLC7A11/GPX4轴抑制内皮细胞铁死亡。HTR2B可能与Fyn激酶相互作用，直接调控p85亚基活性，从而激活PI3K/AKT信号。这一机制为靶向HTR2B-PI3K/AKT轴治疗AS提供了理论依据，尤其在调控铁死亡相关病理过程中具有潜在临床应用价值。

结论

HTR2B通过激活PI3K/AKT信号通路抑制OX-LDL诱导的内皮细胞铁死亡，在AS发展中发挥保护作用，靶向该通路可能成为AS治疗的新策略。