扫描频率与胰岛素推注对血糖在范时间的影响：来自CGM与智能胰岛素笔的真实世界数据解析

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Contributions of intermittently scanned continuous glucose monitoring frequency and bolus insulin dosing on time in range: Analysis of data from CGM and connected insulin pens

本刊推荐：本研究通过分析欧洲10,993名LibreView用户数据，首次揭示间歇扫描式连续葡萄糖监测（isCGM）扫描频率与血糖在范时间（TIR）的关联强度（r=0.44）显著高于胰岛素推注频率（r=0.15）。高频扫描（>14次/天）者即使推注频率低仍能维持67% TIR，而高频推注者若扫描不足则TIR仅51%。证明实时葡萄糖反馈比单纯增加胰岛素剂量对血糖控制更具决定性意义。

　　

引言

糖尿病管理领域因连续葡萄糖监测（CGM）系统的应用取得显著进展，尤其对胰岛素治疗的1型（T1D）和2型糖尿病（T2D）患者。研究证实CGM可降低糖化血红蛋白（HbA_1c），减少低血糖事件，并改善患者报告的心理负担与生活质量。多项大型回顾性研究显示葡萄糖扫描或查看频率与血糖结局存在相关性：扫描率从最低（4.4次/天）到最高（48.1次/天）组时，估计HbA_1c从8.0%渐降至6.7%（64至50 mmol/mol），同时低于3.9、3.1和2.5 mmol/L的时间分别减少15%、40%和49%。

尽管持续皮下胰岛素输注（CSII）泵的使用增加，多数T1D患者仍采用每日多次注射（MDI）方案，MDI also广泛应用于T2D患者的血糖控制。但漏注射或误时注射阻碍着胰岛素治疗者的最佳血糖管理。

智能胰岛素笔通过捕获和报告胰岛素剂量与时间信息，旨在帮助糖尿病患者优化治疗结局。许多胰岛素笔可与CGM系统联用，通过支持MDI依从性及最小化低血糖风险来进一步提升胰岛素疗法。小规模研究表明，为T1D儿童（n=39）同时引入智能胰岛素笔和CGM可显著减少低于范围时间（TBR）中的2级低血糖（<54 mg/dL或<3.0 mmol/L），尽管对遗漏餐时推注的影响不大。成人T1D研究（n=32）使用Novopen 6智能笔发现，14天内遗漏至少一剂基础胰岛素概率为22%，且漏基础剂量与平均葡萄糖升高、TIR（70–180 mg/dL或3.9–10.0 mmol/L）降低及葡萄糖管理指标（GMI）较高相关。一项针对成人T1D（n=1194）的回顾性观察研究显示每日推注注射次数与TIR增加正相关，平均每日三次推注者实现>70% TIR的估计概率为11%。智能笔参与度（以过去14天数据上传天数衡量）也与TIR增加显著相关。更大规模的回顾性研究（n=3945，81.6%参与者未记录糖尿病类型）也表明每日推注次数与14天TIR相关，并计算出14天内单次漏基础剂量关联TIR降低2.8%和GMI增加0.2%，而单次漏推注使TIR降低1.7%和GMI增加0.1%。该分析还发现14天内平均遗漏6次推注剂量。

迄今，有限分析探讨胰岛素推注频率与葡萄糖监测频率如何交互作用以支持MDI治疗患者的血糖管理。2022年11月，Novopen 6智能笔与LibreView CGM数据平台集成，使胰岛素给药数据能与间歇扫描CGM（isCGM）（FreeStyle Libre或FreeStyle Libre 2）捕获的葡萄糖指标共同记录。本研究旨在检验欧洲isCGM用户中isCGM参与度和餐时胰岛素参与度的相对影响。

材料与方法

葡萄糖与胰岛素推注数据

两种isCGM传感器（FreeStyle Libre和FreeStyle Libre 2）的葡萄糖数据存储于LibreView在线数据库，可供用户及其医疗专业人员访问查看。FreeStyle Libre用户需扫描传感器以获取实时葡萄糖测量值，而FreeStyle Libre 2用户的葡萄糖读数可实时传输至其应用或阅读器。鼓励两类用户扫描传感器以收集和回填历史葡萄糖读数并上传至LibreView。在同意过程中，LibreView用户可选择将其葡萄糖和产品相关数据去标识化和聚合用于研究目的。

从EMEA地区（含中东和非洲少数用户）的LibreView用户收集isCGM葡萄糖数据和相关Novopen 6推注胰岛素数据，这些用户在2024年1月1日前集成了智能胰岛素笔。用户集成日期后数据捕获最高（定义为至少记录一次推注剂量的天数比例）的90天窗口被考虑用于分析，其中仅选择具有至少30天葡萄糖读数和至少15天推注剂量的时段进行最终分析。这些选择确保：（1）分析样本包含同步使用CGM和集成笔数据的最完整示例；（2）用户的采样数据真正代表其典型参与行为和血糖控制。若用户有多个合格窗口，则仅选择最近窗口进行分析。选择标准可视化于图1。还收集了基于LibreView账户自报告年龄的选定用户年龄组类别（0–5、6–12、13–17、18–25、26–49、50–64、65+岁），以背景化样本的观察参与行为和葡萄糖结局。

用户参与度分层

CGM参与度基于用户平均每日扫描率的四分位数，分类为低（<6.1次/天）、中（6.1–14.0次/天）或高（>14次/天），分别代表<25th、25–75th和>75th百分位数。类似地，胰岛素推注参与度定义为低（<3.1次/天）、中（3.1–6.7次/天）或高（>6.7次/天），基于<25th、25–75th和>75th百分位数。对监测和推注频率水平九种组合评估的血糖指标为：血糖变异性（以平均标准差SD衡量）、平均%TIR、平均%高于范围时间（TAR）>180 mg/dL（>10.0 mmol/L）和平均%TAR >250 mg/dL（>13.9 mmol/L），以及中位%TBR <54 mg/dL（<3.0 mmol/L）和中位%TBR <70 mg/dL（<3.9 mmol/L）（因TBR分布偏斜）。

比较样本

选择另一组LibreView欧盟用户进行比较——那些在2024年3月1日后有至少30天CGM读数但无集成胰岛素笔数据的用户（图S1）。计算每位用户的TIR以产生代表更广泛LibreView用户群的TIR累积频率分布，从而背景化主要研究的智能笔用户样本的血糖控制。

统计分析

通过SQL例程和Python编程语言分析数据库，并使用R编程语言（特别是cocor包）进行相关系数差异的假设检验。

结果

欧洲LibreView数据集产生39,071名isCGM用户在2024年1月1日前集成智能胰岛素笔。从中识别10,993名LibreView用户（占识别总人群28.1%）符合选择标准，为分析贡献至少30天CGM数据和至少15天智能笔推注剂量（图1）。用户年龄人口组成见表1，国际分布见表2。大多数个体年龄18岁以上（92.1%），最大国家用户群来自西班牙（39.8%）和英国（30.6%）。每日扫描率和胰岛素推注率的分布见图2，以及用于创建不同类别的四分位范围。用户在各九段的频率分布见表S1。使用智能笔的队列（n=10,993）与未使用智能笔的比较队列（n=669,305）的TIR第25、50和75百分位相似（图S1）。

智能胰岛素笔用户的在范时间

每日扫描行为与胰岛素推注频率对TIR的交互作用见图3A和表S2a。对于扫描率低（<6次/天）的LibreView用户，每日推注最少者平均TIR为41.1%，而每日推注频率最高者平均TIR为51.1%。在中等扫描率（6.1–14次/天）用户组中观察到类似模式但程度较轻——平均每日推注<3.1次者平均TIR为55.7%，而>6.7次/天者平均TIR为57.7%。对于扫描频率最高组（>14.0次/天），低推注频率（67.4%）和高推注频率（67.7%）间的平均TIR相似。

在每日推注最少的用户中，扫描频率最低者的41.1%平均TIR可与扫描频率最高者的67.4%平均TIR对比。对于平均每日推注3.1–6.7次的用户，当平均每日扫描<6.1次时平均TIR为45.9%，而当每日扫描>14次时平均TIR为67.1%。在每日推注频率最高组，每日扫描<6.1次时平均TIR为51.1%，而每日扫描高时再次>67%。

TIR与推注频率之间以及TIR与isCGM扫描频率之间的关联见图4，Spearman相关系数分别为0.15和0.44。对这些系数进行Fisher Z变换后接Olkin Z统计，证实关联强度极大偏向isCGM每日扫描率而非每日推注频率的影响（p<0.0001）。亚组分析观察确认，增加isCGM每日扫描与改善TIR的关系在各年龄组均成立，包括儿科（数据未显示）。

智能胰岛素笔用户的低于范时间

中位%TBR <54 mg/dL（<3.0 mmol/L）和%TBR <70 mg/dL（<3.9 mmol/L）在所有分析组中均普遍较低，无论扫描频率或每日推注胰岛素剂量率如何（图3B,C，表S2b,c）。

智能胰岛素笔用户的高于范时间

平均TAR遵循与TIR相似的模式（图3D,E，表S2d,e）。isCGM用户每日扫描率低时，当日推注少于3.1次时平均TAR >180 mg/dL（>10.0 mmol/L）为56.0%，而当日推注大于6.7次时为45.8%。当平均每日扫描大于14次时，日推注<3.1次和>6.7次者的平均TAR >180 mg/dL（>10.0 mmol/L）分别为29.7%和29.3%（图3D，表S2d）。

TAR >250 mg/dL（>13.9 mmol/L）的观察结果 mirror TAR >180 mg/dL（>10.0 mmol/L）。isCGM用户每日扫描率低时，日推注少于3.1次时平均TAR >250 mg/dL（>13.9 mmol/L）为31.2%，而日推注大于6.7次时为20.4%。然而，当平均每日扫描大于14次时，日推注<3.1次和>6.7次者的平均TAR >250 mg/dL（>13.9 mmol/L）分别为9.1%和8.2%。

智能胰岛素笔用户的血糖变异性

isCGM用户每日扫描率低时，日推注少于3.1次者的SD水平为82.7 mg/dL（4.6 mmol/L），而日推注大于6.7次者为71.1 mg/dL（3.9 mmol/L）（图3F）。对于每日扫描率高用户，当日推注<3.1次和>6.7次时平均葡萄糖SD分别为53.4 mg/dL（3.0 mmol/L）和53.9 mg/dL（3.0 mmol/L）（图3F，表S2f）。

讨论

这项大型欧洲LibreView用户人群分析结果显示，每日扫描率与TIR的关联强于推注频率。相关系数0.44表明TIR与isCGM扫描频率间存在中度正关联，而系数0.15仅反映TIR与推注频率间微弱正关联。这种关联在推注频率最低组（<3.1次/天）中更为明显，该组中扫描>14次者TIR达67%，而扫描<6.1次/天者仅41.1%。有趣的是，低推注频率但高扫描频率者TIR达67%，而高推注频率（>6.7次/天）但低扫描频率者TIR仅51.1%。

在这10,993名LibreView智能笔用户大样本中，1级<70 mg/dL（<3.9 mmol/L）和2级<54 mg/dL（<3.0 mmol/L）低血糖率令人安心地低，%TBR远低于国际共识推荐的<4%和<1% TBR。我们的数据未显示isCGM用户联合智能笔对低血糖的影响，这与其他研究并不矛盾。一项分析1194名成人T1D使用智能笔和CGM数据的研究报告，随着推注频率增加，TBR <70 mg/dL（<3.9 mmol/L）显著增加，同时TIR 70–180 mg/dL（3.9–10.0 mmol/L）显著增加和血糖变异性降低。相反，一项较小规模T1D研究（n=94）配对CGM和智能笔数据发现，启用智能笔治疗后1级TBR 54–69 mg/dL（3.0–3.8 mmol/L）略有减少，且2级TBR <54 mg/dL（<3.0 mmol/L）显著减少。一项2025年研究使用LibreView、Glooko或Diasend去标识化数据也发现，开始智能笔治疗后12个月内使用CGM者TIR增加但TBR未增加，反而显示小幅下降。在我们使用去标识化数据的研究中，无法评估研究队列与防止低于4 mmol/L警报的交互作用，也无碳水化合物摄入或症状感受的测量。因此，显然需要进一步研究剖析CGM使用、智能胰岛素笔和低血糖测量的影响。

这些数据显示，增加推注和扫描参与度均与减少极高葡萄糖读数时间相关，这在降低并发症以及DKA和高血糖相关风险方面可能具有临床价值。

在最低扫描频率下，当日推注<3.1、3.1–6.7和>6.7次时，平均%TAR >250 mg/dL（>13.9 mmol/L）分别为31.2%、26.0%和20.4%，表明增加推注与TIR增加相关。然而，在扫描>14次/天者中，推注频率与TAR >180（>10.0 mmol/L）或>250 mg/dL（>13.9 mmol/L）的关联不明显。这可能反映一群对糖尿病或低血糖高度焦虑的患者，其高扫描率反映了较高焦虑水平，但增加推注次数未能降低葡萄糖。在临床实践中，我们也可见患者教育和治疗未优化，因此尽管推注次数多，葡萄糖仍从高到低剧烈波动。

我们研究的另一发现是，较高扫描频率而非更频繁胰岛素推注与较低血糖变异性相关。对于isCGM用户，无论推注频率低、中或高，当日扫描低时血糖变异性（以SD衡量）平均分别为82.7 mg/dL（4.6 mmol/L）、79.3 mg/dL（4.4 mmol/L）和72.1 mg/dL（4.0 mmol/L），而当每日扫描高时分别为53.4 mg/dL（3.0 mmol/L）、54.5 mg/dL（3.0 mmol/L）和53.9 mg/dL（3.0 mmol/L）。这表明高度参与葡萄糖值可能影响降低葡萄糖变异性的行为，如速效胰岛素 timing。

我们的数据支持先前回顾性研究，这些研究报道成人T1D智能笔用户增加每日胰岛素推注频率可改善TIR，同时减少TAR（>180 mg/dL [>10.0 mmol/L] 和 >250 mg/dL [>13.9 mmol/L]）和降低血糖变异性，以及基础-推注胰岛素治疗糖尿病患者（糖尿病类型未知）的类似结果。前瞻性研究也显示，使用智能笔并能查看CGM的糖尿病患者与无CGM读数访问者相比TIR增加和TAR减少。一项94名成人T1D的前瞻性观察研究表明，CGM用户使用智能笔导致TIR临床意义增加（8.5%）和相应TAR减少，关联餐时胰岛素推注遗漏减少43%。该研究还报告血糖变异性和2级低血糖（<54 mg/dL）显著减少。使用LibreView、Glooko或Diasend的CGM和胰岛素推注数据也报道了TIR增加。总体，这些研究突出了智能胰岛素笔在确认胰岛素推注给药方面的价值，以及让糖尿病患者及其医疗提供者定期审查和调整胰岛素剂量和/或食物摄入。我们对LibreView智能笔用户但处于每日扫描率最低25百分位组的结果清楚显示，增加推注剂量与TIR增加以及TAR >180 mg/dL（>10.0 mmol/L）和TAR >250 mg/dL（>13.9 mmol/L）减少相关。所有这些观察结果合理，因为胰岛素每日治疗依从性有充分记录可改善胰岛素治疗糖尿病患者的血糖，无论是基础还是推注剂量。使用智能胰岛素笔的积极影响增加了维持和进一步改善治疗参与和依从性的选择。也公认智能胰岛素笔及其提取数据存在局限性，未来发展将增加其在技术驱动糖尿病护理模式中的作用。

我们研究的显著发现是，增加CGM参与度对胰岛素治疗糖尿病患者的影响可能比更频繁每日胰岛素推注给药更大。确实，对我们研究TIR、TAR和TBR结局的联合分析表明，在所有胰岛素参与水平，增加CGM参与度与TIR增加和TAR减少相关（图3和4），且这种关系发生在智能笔用户中而不伴随低血糖时间增加（图3）。此外，CGM参与度最高者表现出高水平葡萄糖控制，这可能反映CGM数据导致行为修改的证据而非胰岛素剂量增加。我们的数据未提供任何关于LibreView用户所做其他决策或isCGM系统使用提示行动的洞察。然而，我们可假设从葡萄糖读数及相关趋势箭头所学知识 prompt 对TIR和TAR有积极影响的决策。这些可能与（但不限于）零食或进餐行为（如更好 timing 胰岛素推注）或体育活动相关。在此背景下，间歇扫描CGM传感器的行为使我们能追踪与查看和评估葡萄糖水平相关的用户行为。对于实时CGM设备用户，此扫描事件非必需，因此无法客观评估这种参与行为。但我们假设，对实时CGM用户，单纯查看葡萄糖读数具有与isCGM用户扫描和查看葡萄糖读数相同的决策后果，可影响其TIR和TAR。

优势与局限性

本分析的关键优势是拥有使用CGM联合智能胰岛素笔的最大糖尿病个体队列，使我们能检验isCGM参与度和胰岛素推注频率的影响，这在其他研究中不可行。队列的国际复杂性是另一优势。明显局限性是我们的研究仅包含去标识化数据，无关于患者对isCGM或智能笔行为或动机的信息，这是重大限制。此外，代表国家主要为白种欧洲或西班牙裔，其他种族代表有限，限制了发现普适性。另一局限性是数据匿名化，不允许我们识别T1D或T2D亚组并调查可能表征每亚组的独特葡萄糖监测或胰岛素推注 profile。另一潜在局限性是智能笔用户需主动将胰岛素推注数据传输至LibreView应用/阅读器。这可能意味一些推注未添加至系统，尤其新智能笔用户，导致CGM数据比胰岛素推注数据更完整。我们还必须承认一些胰岛素推注可能使用用户可用的标准非智能胰岛素笔 delivery。无基础胰岛素给药数据可用或包含于我们研究中是项限制。基于数据收集时间与isCGM传感器国家报销计划关系，我们假设绝大多数用户为T1D者，尽管这未被我们数据确认。然而，这些局限性可能被我们的观察（图S1）缓解，其通过TIR累积频率分布证明本研究样本与更广LibreView人群有相似血糖控制，从而增加我们结果和分析的普适性。

结论

这项新颖分析检验了CGM监测频率与胰岛素推注频率关于血糖控制的交互作用，对象为大量LibreView智能笔用户。我们的分析显示，增加isCGM系统参与度对血糖控制的关联大于更频繁胰岛素推注给药。我们观察到，研究队列中有利的TIR、TAR和血糖变异性一致由扫描频率较高的LibreView用户实现，无论其表现出低、中或高胰岛素推注参与度。相反，增加TIR、减少TAR、减少血糖变异性与增加推注胰岛素给药频率的关联仅在使用智能笔但每日扫描行为最低的用户组中明显。我们相信这些结果说明了CGM衍生生物反馈对糖尿病患者制定每日糖尿病自我管理决策的价值，即使在数字互联自我护理环境中运作。