症状性阵发性心房颤动患者自发转复窦律的预后影响：一项倾向评分匹配随访研究揭示其与较低心律失常负荷及治疗需求的关联

本研究通过倾向评分匹配分析发现，阵发性房颤（PAF）患者若在急诊就诊6小时内发生自发转复（SCV），其长期预后显著更优。SCV组患者随访期间复合终点事件（包括进展为永久性/持续性AF、启用抗心律失常药（AADs）、接受消融或复律治疗）发生率显著降低（OR 0.361, p=0.005），且AF发作次数更少（中位数1 vs. 2次，p<0.001）。结果表明，SCV可作为PAF疾病表型更良性、心房基质更健康的潜在标志，为个体化治疗策略提供重要依据。

　　

1 引言

心房颤动（AF）是临床实践中最常见的心律失常。AF是一种动态进展的疾病，其结构和电学重构导致从最初的阵发性AF（PAF）逐步进展为持续性/永久性AF。这种进展与更差的心血管（CV）结局相关，包括心力衰竭（HF）、住院、卒中及全身性栓塞事件发生率的增加。然而，并非所有PAF患者都会进展为持续性AF，有一部分患者尽管 comorbidities 数量相似，却在随访期间表现出AF消退。因此，PAF并非单一疾病实体，识别那些更容易发展为更长AF发作时间、更高AF负荷和/或持续性AF的患者，有助于制定个体化的早期节律控制策略以改善CV结局。

AF自发转复（SCV）为窦性心律（SR）的现象已得到越来越多的研究。CV合并症和CV疾病的存在与SCV呈负相关。SCV的倾向可能反映了心房心肌病的严重程度，并可能与PAF负荷和AF进展相关。然而，早期SCV对PAF患者AF进展风险和AF负荷的预后意义此前尚未被探讨。

本研究旨在探讨因症状性、血流动力学稳定的PAF到急诊科（ED）就诊的患者中，早期SCV对SR的预后影响。

2 方法

2.1 研究设计、人群和结局

本研究是一项观察性、回顾性随访研究，纳入了同一批连续入组的PAF患者，这些患者从ED/医院出院时为SR，随后转诊至心律失常门诊进行长期管理和随访。研究人群根据索引AF发作期间是否发生早期SCV分为两组。患者管理遵循现行欧洲心脏病学会（ESC）的AF管理指南，急性期采用心率或节律控制策略由治疗医师酌情决定。纳入标准包括：年龄超过18岁、存在血流动力学稳定的症状性AF、且在到达ED前或ED入院后6小时内未接受节律控制策略治疗。AF经心电图诊断，无论是在ED入院时，还是患者入院时携带院外获取的显示AF的心电图（即使患者在来院途中已自行转复）。此外，要求从索引AF发作起至少有6个月的随访时间。排除标准包括：血流动力学不稳定、AF发生在危重疾病背景下（有心力衰竭[HF]或急性冠脉综合征迹象）、持续性或永久性AF、在到达ED前或ED入院后6小时内应用了节律控制策略、索引心律失常发作未自发或主动转复为SR即从ED/医院出院。SCV定义为在ED入院前或ED内6小时观察期内，未经任何主动复律尝试（药物复律[PCV]或电复律[ECV]）而转复为SR。由治疗医师酌情尝试使用β受体阻滞剂、维拉帕米和/或强心苷进行心率控制策略，不被视为主动复律尝试。

本研究经机构人体研究审查委员会批准。

2.2 数据收集与临床结局

收集的基线特征包括：年龄、性别、心血管危险因素、冠状动脉疾病（CAD）史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、合并用药（包括抗心律失常药和抗凝药）、心电图特征、实验室检查结果、超声心动图数据。此外，还收集了SCV发生情况、既往AF发作和复律尝试、既往SCV、症状/AF发作时间以及接受的心率/节律控制药物和复律尝试治疗。在ED/医院出院后7天及之后每6个月，患者在心律失常门诊接受一次门诊访视、12导联心电图和24小时动态心电图监测。此外，每3个月进行一次远程电话随访，并在首次门诊访视时指导患者在感知到心律失常症状时联系心律失常门诊，从而安排12导联心电图和/或24小时动态心电图监测。

研究的主要结局是复合终点，包括进展为永久性AF、进展为持续性AF、新处方抗心律失常药物（AADs）、AF消融以及随访期间进行的PCV/ECV。次要结局包括随访期间的AF发作次数以及主要复合结局的各个单独组成部分。

2.3 统计方法

使用Shapiro-Wilk检验评估变量的正态分布。分类变量以数量和百分比表示。连续变量根据需要以均数和标准差或中位数和四分位距表示。使用Student t检验比较正态分布的连续变量，而分类变量根据需要采用χ2检验和Fisher精确检验进行比较。使用Mann-Whitney U检验评估非正态分布变量之间的差异。根据索引AF发作期间是否发生早期SCV将患者分为两个队列。采用1:1比例的倾向评分匹配（PSM）来减少组间协变量的不平衡。模型包含的协变量包括：年龄、性别、左心室射血分数（LVEF）、首次AF发作、AAD使用情况、左心房容积指数（LAVI）、CAD病史。采用最邻近匹配法进行PSM，卡钳宽度设为0.1。进行Kaplan-Meier分析，并通过对数秩检验评估有无早期SCV患者之间的结局发生率差异。进行单变量和多变量Cox回归分析，以获得研究变量与主要终点关联的比值比（OR）。将单变量Cox回归分析中p值<0.1的所有变量纳入多变量模型。

所有检验中，p值小于0.05被认为具有统计学意义。使用SPSS version 27.0 for Mac (IBM Software Inc., Armonk, NY, USA) 和 R 统计软件 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) 进行统计分析。

3 结果

在2020年1月至2023年7月期间因血流动力学稳定、症状性AF入住罗马Umberto I医院急诊科的748名患者中（基于先前分析），有158名患者被认为符合本研究条件。SCV组52名患者经历了SCV，而非SCV组106名患者未能自发转复，分别接受了ECV（31名患者，29.2%）、PCV（45名患者，42.5%）以及联合方式（最后30名患者，28.3%）治疗。在未匹配人群中，非SCV组既往SCV发生率显著较低（p值0.008），既往ECV/PCV发生率较高（p<0.001），并且更可能经历过既往AF发作（p值0.05）。此外，非SCV组患者在索引AF发作时更常使用AADs（p值0.038）。基于年龄、性别、LVEF、首次AF发作、AAD使用、LAVI、CAD病史进行PSM后，获得52对匹配患者，研究组间协变量分布良好。

3.1 研究结局

中位随访17.0个月（IQR: 12.8–21.3个月）后，在未匹配人群中，SCV组和非SCV组的主要和次要结局没有差异。复合结局在SCV组发生21例，非SCV组发生41例，对数秩检验p值为0.870。在进展为永久性AF（p值0.760）、进展为持续性AF（p值0.944）、新处方AAD（p值0.150）、AF消融（p值0.880）和ECV/PCV（p值0.930）的发生率方面均未发现差异。未匹配人群中，组间的AF发作绝对次数和中位数次数具有可比性（p值分别为0.574和0.552）。

在PSM人群中，复合结局在非SCV组（n=41）比SCV组（n=21）更常见，组间差异具有统计学意义（对数秩检验p值<0.001）。随访期间AF发作的中位数次数非SCV组显著高于SCV组（2 [5] vs 1 [3]，p值<0.001），AF发作的绝对次数也是如此（SCV组27次 vs 非SCV组49次，p值<0.001）。组间在进展为永久性AF（SCV组3例 vs 非SCV组5例，对数秩p值0.484）和新处方AAD（SCV组12例 vs 非SCV组15例，对数秩p值0.525）的发生率方面未发现差异。在非SCV组检测到随访期间AF消融发生率有更高的非显著趋势（SCV组7例 vs 非SCV组15例，对数秩p值0.050）。随访期间，非SCV组进展为持续性AF和需要ECV/PCV的发生率显著更高（对数秩p值均为0.008）。

Cox回归分析显示，SCV发生是唯一与主要结局独立相关的因素，无论是在单变量分析（OR: 0.358 [0.211; 0.608], p值<0.001）还是多变量分析中（OR: 0.361 [0.176; 0.739], p值0.005）均是如此。在未匹配人群的单变量Cox回归分析中，没有一个自变量与主要结局显著相关。

4 讨论

心房颤动是一种广泛存在的心律失常，随着时间的推移从阵发性AF动态进展为持续性/永久性AF，这是结构和电学重构的结果。这种进展最终导致更差的CV结局、HF、住院、卒中和全身性栓塞事件的发生率增加。在这项针对因症状性、血流动力学稳定PAF到ED就诊患者的观察性、回顾性、倾向评分匹配研究中，我们旨在探讨早期SCV对SR的长期预后影响。我们的主要发现指出，在PSM人群中，经过至少6个月的随访，SCV与较低的复合结局（进展为永久性AF、进展为持续性AF、新处方AADs、AF消融以及PCV/ECV）发生率显著相关（21 vs 41例患者，对数秩检验p值<0.001）。尽管在未匹配人群中SCV组和非SCV组的主要和次要结局没有差异，但本研究证实了PAF作为一种临床实体的异质性。事实上，尽管基线特征相似，但经历SCV的PSM患者在随访期间的AF发作次数显著更少（中位数: 1 [3] vs. 2 [5]；p<0.001），并且对复律的需求更低（p=0.008），表明疾病轨迹侵袭性较低。这些发现与越来越多的文献一致，这些文献强调AF的进展并非 uniform。

来自RACE V研究和Blum等人的大型系统评价和荟萃分析的最新数据支持以下假设：阵发性AF包括几种表型，发作时间更长、AF负荷更高的患者往往有更严重的潜在合并症。我们的数据强调了这些观察结果，表明发生SCV的患者可能患有较轻的AF表型，这可能反映了较少的心房电机械重构，因此心房心肌病的负荷较低。此外，经历SCV患者队列的临床特征反映了可用登记库的趋势，例如加拿大AF登记库显示，进展为持续性AF与二尖瓣反流、左心房扩大和老龄化等潜在合并症密切相关。

尽管我们的研究未发现队列（SCV和非SCV）之间在进展为永久性心房颤动或启用AAD方面存在显著差异——无论是在PSM人群还是未匹配人群中——但观察到有利于非SCV队列的非统计学显著趋势。具体而言，进展为永久性心房颤动的发生率约为5%，与CARAF等长期大型登记库公布的数据（报告AF进展率为8.6每100患者年）相比发生率较低。这种不匹配可能是几个因素造成的：一方面，我们的中位随访时间相当短（17个月），因此可能限制了我们发现逐步疾病转变的机会。另一方面，它突出了一个关键事实：我们的人群可能潜在心脏病较轻，一个简单但相关的比较反映了这一点；事实上，CARAF患者中有69% LVEF<40%，而我们患者的中位LVEF为55%。

通过我们的研究，我们加入了关于节律控制中心律失常基质作用的日益激烈的科学辩论。来自随机对照试验和观察性队列的新兴证据支持早期干预以预防进展和改善结局。在此背景下，早期SCV可能代表有利心房基质的替代标志物，有可能识别出心律失常预后更好、 indeed、“硬终点”更优的患者亚组。相反，缺乏SCV可能有助于识别那些可能受益于早期积极节律控制策略的患者，包括基质标测指导的消融和对心血管危险因素的积极干预。不仅是SCV“本身”，AF的时间模式 indeed 是患者合并症的真实反映；然而，具有相同合并症（因此可能有相同基质）的患者可能表现出不同的PAF轨迹，这表明触发因素与基质之间可能存在复杂且仍不清楚的相互作用。当然，经历较长AF发作的患者可能表现出更 advanced 的基质，而发作较短和发生SCV、触发因素占主导地位的患者可能拥有更健康的基质和更好的预后。

正如REVERSE-AF研究所示，趋向永久性AF的患者通常有多种合并症、年龄较大且虚弱，而对心血管危险因素的修改干预可有效减少AF进展。因此，SCV似乎不仅仅是一种良性的自发现象。相反，它可能反映了AF固有的不同结构表型，具有显著的预后意义。SCV可以作为一个早期、无创的预测因子，预示良好的疾病轨迹，并有助于在急性和慢性环境中定制AF管理策略。因此，在ED中对症状性、血流动力学稳定的PAF采取“等待观察”SCV的方法，不仅可以避免不必要的早期主动复律，还可以为进一步定义个性化治疗策略提供有用的预后信息。需要未来的前瞻性、随机、对照研究来验证SCV作为风险分层的临床工具，并探索其在早期节律管理算法中的整合。

4.1 局限性

本研究有几个局限性。首先，其回顾性设计和单中心设置可能限制普遍性。其次，尽管使用了倾向评分匹配来尽量减少基线不平衡，但不能排除残留混杂因素。第三，SCV定义在ED的6小时时间窗内，这可能排除了具有相似表型的晚期转复者。第四，研究的随访设计基于电话监测或仅面对面访视，可能显著减少了无症状AF发作和AF进展的检测，尽管漏报现象应对两组研究组的影响相似。第五，样本量小可能限制了研究结果，需要在更大规模的研究中证实。最后，相对较短的中位随访时间可能限制了对迟发性AF进展或临床事件的检测。

5 结论

PAF患者的SCV与较低的心律失常负荷和随访期间对节律控制策略的需求减少相关。SCV作为一种无创预后指标用于对患者进行分层和指导定制治疗策略的可能作用，需要在更大规模的随机试验中进行进一步研究。

利益冲突

作者声明无利益冲突。