全基因组脑年龄分析揭示59个遗传位点及其与身心健康关联

为解析大脑衰老机制，研究人员开展大规模脑年龄差距（BAG）全基因组关联研究，发现59个遗传位点（39个为新发现），揭示其与糖尿病、高血压、抑郁及生活方式性状的遗传相关性，并通过孟德尔随机化证实高血压和2型糖尿病对加速脑衰老的因果作用，为神经退行性疾病干预提供新靶点。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病等年龄相关疾病负担日益加重，理解衰老的生物学机制成为延长健康寿命的关键。神经影像与机器学习技术的结合为量化大脑生物学年龄提供了新途径——通过磁共振成像（MRI）数据预测个体大脑年龄，其与实际年龄的差值称为“脑年龄差距”（Brain Age Gap, BAG）。正值的BAG被视为加速衰老的标志，既往研究已发现其与握力下降、高血压、糖尿病、吸烟饮酒行为、认知能力减退及抑郁症等相关，且在阿尔茨海默病、精神分裂症等神经精神疾病中显著增强。尽管遗传学研究提示BAG具有显著遗传性，但相关遗传变异位点发现有限。

为深入解析BAG的遗传架构并识别健康衰老的潜在治疗靶点，由Philippe Jawinski等来自德国柏林洪堡大学、莱比锡大学等机构的研究人员领导团队，在《Nature Aging》发表了迄今最大规模的BAG全基因组关联研究（GWAS）。研究整合了英国生物样本库（UK Biobank）和LIFE-Adult队列中 up to 56,348 个体的基因组与神经影像数据，通过多维度分析揭示了BAG的遗传基础及其与健康性状的广泛联系。

研究采用CAT12基于体素的形态测量分析（voxel-based morphometry）流程处理T1加权MRI数据，分别提取灰质（GM）、白质（WM）及联合特征，使用稀疏贝叶斯相关向量机（RVM）、极限梯度提升（XGBoost）等机器学习算法构建年龄预测模型。BAG计算为大脑预测年龄与实际年龄的残差（经性别、年龄、扫描站点等协变量校正）。结果显示模型预测准确性高（平均绝对误差3.09年，r=0.86），且测试-重测信度优异（组内相关系数0.89-0.92）。表型关联分析验证了BAG与吸烟、血压、糖尿病、酒精摄入及认知功能等1,000余项健康性状的相关性。

全基因组分析发现BAG的SNP遗传力为23-29%，共识别59个显著关联位点（其中39个为新发现），最强信号位于17q21.31区（含MAPT基因，与阿尔茨海默病相关）。遗传相关性分析揭示BAG与心理健康（如抑郁情绪）、生理健康（如糖尿病）、生活方式（如酒精摄入）及社会经济性状（如收入）存在显著关联。孟德尔随机化分析支持高血压和2型糖尿病对加速脑衰老的因果作用。功能注释富集分析提示BAG关联基因涉及神经发生、免疫系统过程及小GTP酶结合等通路。

关键技术方法包括：基于UK Biobank（n=32,634欧洲 ancestry）和LIFE-Adult（n=1,833）队列的MRI数据处理与脑年龄预测；多队列GWAS meta分析（总n=54,890）；功能注释工具ANNOVAR、CADD评分；表达数量性状位点（eQTL）检索（GTEx v.8）；Summary-data-based孟德尔随机化（SMR）；多基因评分（PGS）构建与验证。

主要研究结果：

1. 1.
   表型关联验证：BAG与7,088项表型中210项显著相关，包括吸烟包年、舒张压、符号数字匹配测试表现等（所有P<1.8×10^?12）。脑结构关联分析显示BAG与伏隔核、侧脑室、海马等体积及额顶叶皮质厚度显著相关（所有P≤1.1×10^?209）。
2. 2.
   遗传位点发现：meta分析鉴定59个独立位点，优先候选基因包括MAPT、NUAK1、KCNK2、APOE、DPF3、TNIK等。功能富集分析显示遗传信号在哺乳动物保守区域（富集倍数FE=12.4）、超级增强子（FE=2.6）及中枢神经系统表达基因中显著富集。
3. 3.
   遗传相关性：BAG与38个核心性状中17个显著遗传相关（如每日吸烟量r_g=0.134，卒中r_g=0.217），与989项UKB性状中118项显著相关，涉及父母长寿、家庭收入、疲劳频率等。
4. 4.
   因果推断：GSMR分析证实舒张压（β_xz=0.550, P=6.9×10^?10）和收缩压（β_xz=0.382, P=1.4×10^?5）对BAG的因果效应，2型糖尿病（β_xz=0.118, P=5.6×10^?4）和冠心病也有显著影响。
5. 5.
   多基因性分析：BAG的易感变异数量估计为8,700-11,000个，效应大小分布与身高相似但优于神经质。样本量增至100万时，基因组显著变异可解释80%遗传力。

研究结论强调BAG作为多维度衰老生物标志物的价值，整合了神经发育与退行过程、生活方式及系统性健康因素。新发现的遗传位点与通路为理解脑衰老机制提供了新视角，尤其小GTP酶结合通路作为细胞计时器可能成为干预靶点。局限性包括基因优先排序在复杂基因座中的挑战、横断面BAG解读的多样性以及非欧洲人群PGS预测准确性受限。该研究为未来靶向衰老机制的治疗策略奠定了遗传学基础。